Pimasertib (AS-703026)

目录号：S1475 批次号：S147501

化学数据

	别名	MSC1936369B, SAR 245509	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₁₅H₁₅FIN₃O₃
	分子量	431.20	CAS号	1236699-92-5
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	86 mg/mL (199.44 mM)
		Ethanol	1 mg/mL (2.31 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Pimasertib (AS-703026, MSC1936369B, SAR 245509)是一种高度选择性的，有效的，ATP非竞争性的，MEK1/2变构抑制剂，在MM细胞系中IC50为 5 nM-2 μM。Phase 2。

靶点

MEK1/2 (MM cell line) ^[1]
(Cell-free assay)

5 nM-2 μM

体外研究

AS703026是新型选择性，口服生物有效性的MEK1/2抑制剂，结合到特定MEK变构位点，具有强激酶选择性。AS703026抑制人类多发性骨髓瘤细胞(包括U266和INA-6细胞)生长和存活,IC50分别为5和11 nM。细胞周期停在G0-G1期可调节AS703026的抑制效果，且伴随着MAF致癌基因表达的降低。AS703026作用于MM细胞，通过裂解caspase-3和PARP诱导凋亡。^[1] AS703026可有效治疗突变的结肠直肠癌。10 μM AS703026作用于携带K-Ras (D-MUT)突变等位基因的人类结肠直肠癌细胞,有效抑制ERK通路, 增殖，和转化。^[2]

体内研究

15和30 mg/kg AS703026作用于人类浆细胞H929MM移植瘤，明显抑制肿瘤生长,与pERK1/2的下调有关，包括PARP裂解,和微管下降。^[1] 10 mg/kg AS703026作用于人类K-Ras突变 (D-MUT) 的结肠直肠移植瘤，抑制肿瘤生长，且明显降低p-ERK level水平。^[2]

特征

AS703026是新型，高选择性，有效的MEK1/2变构抑制剂。

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	MEK1酶实验
激酶实验	AS703026溶于DMSO，最终DMSO浓度为 2.5%。激活的双磷酸化MEK (pp-MEK)实验包含40 μM ³³P-γATP (_AppK_m 8.5 μM), 0.5 nM 人类激活的MEK1或MEK2, 1 μM激酶无效的ERK2(_AppK_m 0.73 μM)。所有实验Buffer包含20 mM HEPES (pH 为7.2), 5 mM 2-巯基乙醇, 0.15 mg/mL BSA, 和10 mM MgCl₂。所有实验中 ³³ P- ATP的最终浓度为0.02 μCi/μL。转移30 μL反应混合物到包含12.5% TCA的Durapore 0.45-μm 滤板上，40分钟后，终止pp-MEK激酶反应。烘干滤板，在TopCount上用液体闪烁计数器读数。分析浓度反应数据，测定IC50值。测定起始未磷酸化的MEK(u-MEK)的IC50值, 0.2 nM重组人类 MEK1 或 MEK2 和AS703026在反应buffer中预温育40分钟。加入20 nM B-Raf ^V600E 和30 μM ATP，10分钟后，开始磷酸化/激活反应。加入 B-Raf抑制剂 SB590885 (终浓度为100 nM)终止B-Raf活性,在反应Buffer中加入1 μM KD-ERK2 和0.02 μCi/μL ³³ P-ATP测定MEK激酶活性。转移30μL反应混合物到Durapore滤板上，90分钟后，激酶反应终止。然后读数。
细胞实验	细胞系	U266和INA-6细胞
	浓度	2 nM - 20 μM (储存:10 mM溶于DMSO)
	处理时间	48小时
	方法	测定[³H]胸甘渗透率和MTT染料吸光值而测定AS703026细胞毒性。细胞按每孔1×10⁴个培养在96孔板上，培养3天。进行 [³H]胸甘渗透试验, 细胞和每孔18.5 kBq [³H]胸甘脉冲6小时, 收集到玻璃纤维滤板上, 使用β-闪烁计数器读数。通过碘化丙啶(PI)染色，使用液式细胞计检查分析细胞周期。通过膜联蛋白-V/PI染色和液式细胞计检查数据分析测定AS703026诱导的凋亡
动物实验	动物模型	携带H929 MM移植瘤的CB17 (SCID)鼠
	剂量	15或30 mg/kg
	给药处理	口服饲喂，每天两次

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[Data independently produced by FASEB J, 2014, 10.1096/fj.13-247924]

: 数据来源于[Data independently produced by Endocrinology, 2013, 154(9), 3219-27]

: , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

: 数据来源于[Data independently produced by , , Int J Cancer, 2018, 142(2):381-391]

Pimasertib (AS-703026)在文献中得到引用

Salmonella effector SopB reorganizes cytoskeletal vimentin to maintain replication vacuoles for efficient infection [ Nat Commun, 2023, 14(1):478]	PubMed: 36717589
ETS1 phosphorylation at threonine 38 is associated with the cell of origin of diffuse large B cell lymphoma and sustains the growth of tumour cells [ Br J Haematol, 2023, 10.1111/bjh.19018]	PubMed: 37584198
Three generations of mTOR kinase inhibitors in the activation of the apoptosis process in melanoma cells [ J Cell Commun Signal, 2023, 17(3):975-989]	PubMed: 37097377
A Cell Cycle-Dependent Ferroptosis Sensitivity Switch Governed by EMP2 [ bioRxiv, 2023, 2023.07.19.549715]	PubMed: 37502927
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361]	PubMed: 35355015
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575]	PubMed: 35326726
Mcl-1 and Bcl-xL levels predict responsiveness to dual MEK/Bcl-2 inhibition in B-cell malignancies [ Mol Oncol, 2021, 10.1002/1878-0261.13153]	PubMed: 34861096
Pharmacologically controlling protein-protein interactions through epichaperomes for therapeutic vulnerability in cancer [ Commun Biol, 2021, 4(1):1333]	PubMed: 34824367
Tyrosine-Dependent Phenotype Switching Occurs Early in Many Primary Melanoma Cultures Limiting Their Translational Value [ Front Oncol, 2021, 11:780654]	PubMed: 34869032
A survey of the kinome pharmacopeia reveals multiple scaffolds and targets for the development of novel anthelmintics [ Sci Rep, 2021, 11(1):9161]	PubMed: 33911106

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