GSK461364

目录号：S2193 批次号：S219303

化学数据

	别名	GSK461364A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₇H₂₈F₃N₅O₂S
	分子量	543.6	CAS号	929095-18-1
Solubility (25°C)*	体外	Ethanol	100 mg/mL (183.95 mM)
		DMSO	55 mg/mL (101.17 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

GSK461364 (GSK461364A)抑制纯化的Plk1，无细胞试验中K_i为2 nM。比作用于Plk2/3选择性高1000倍。

靶点

PLK1 ^[1]
(Cell-free assay)

2.2 nM(Ki)

体外研究

GSK461364作用于非细胞分裂细胞，从多起点抑制癌细胞系增殖。^[1] 野生型p53的RNA沉默提高GSK461364的抗增殖活性。许多癌症疗法对p53野生型患者更有效, p53缺陷肿瘤对GSK461364的高度敏感性可提供治疗肿瘤的机会。GSK461364是噻吩酰胺，在体外，抑制纯化的Plk1酶，K_i为2 nM，作用于Plk1比作用于 Plk2和 Plk3选择性高100多倍。GSK461364是有效的细胞增殖抑制剂，低于100 nM 时作用于大部分细胞系，抑制50% 生长(GI50)，作用于人无增殖细胞系具有有限的毒性。GSK461364抑制细胞周期进展是浓度依赖性的，高浓度时，使细胞在G2期发生延迟，较低浓度时使细胞停在M 期。目前, GSK461364按剂量递增方式首次用在人体试验阶段。携带TP53基因突变的细胞系对 GSK461364更敏感，且作用于一些p53野生型(WT)细胞，通过RNA沉默抑制p53 反应，使敏感性增加。而且, 这些更敏感的细胞系染色体不稳定性提高，这是与TP53突变相关的一个特点。^[2] 在临床前期研究中, GSK461364作用于多种(>120)肿瘤细胞系，具有抗增殖活性，且有效抑制这些细胞系中的 83%和91%细胞增殖，IC50分别低于50和100 nM。^[3]

体内研究

GSK461364作用于培养细胞的生长，可以抑制细胞生长或产生细胞毒性，但在适当剂量处理下,可以导致移植瘤模型发生肿瘤衰退。GSK461364 作用于移植瘤模型，具有明显的抗癌活性。^[1] GSK461364作用于小鼠移植瘤，使细胞周期停滞，这种作用存在剂量依赖性，与作用于肿瘤生长相关。^[2] GSK461364腹腔注射处理不同移植瘤模型，包括Colo205移植瘤，导致衰退或肿瘤生长延迟。在体内，使用GSK461364抑制Plk1，导致有丝分裂停滞，形成由单极或倒塌的有丝分裂纺锤体组成的异常有丝分裂。^[3]

特征

GSK461364是有效的，可逆的ATP竞争性的Plk1选择性抑制剂，作用于Plk1比作用于Plk2和Plk3选择性至少高390倍，而比作用于一组48种其他激酶选择性高1×10³倍。

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	酶实验
激酶实验	使用Z-Lyte 检测试剂盒(Ser/Thr肽 16)进行激酶反应，终实验体积为10 μL。反应含50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.01% Brij 35, 0.01 mg/mL酪蛋白, 200 μM ATP, 200 μM Polo Box 肽 (NH2-MAGPMQS[pT]PLNGAKK-OH), 和 6 nM 重组 Plk1 (H6-tev-PLK 1-603)。Plk1与0到1×10³ nM GSK461364预温育60分钟。加入2 μM 肽，开始反应。在23^oC下反应15分钟后, 反应淬火，根据Z′-Lyte建议发法处理，然后在EnVision酶标仪上读数。使用底物和产物标准，使原料荧光值转换为形成的产品浓度。随着与ATP竞争性抑制模式相一致的ATP浓度功能变化，则观察到GSK461364抑制效力发生变化，测定GSK461364作用的K_i最大上限值。
细胞实验	细胞系	前列腺(LNCap,PC3),子宫(HeLa),胰脏(ASPC1),肉瘤(Saos-2)，卵巢(OVCAR8),胃(NCI-N87),黑色素瘤(SKMEL3,A431,MALME3M)，结肠(Colo205,SW620,HCT116),胸腺(SKBR3,MDA-MB-453,MCF7)，肺(NCI-H82,MV522,NCI-H522)等等癌细胞系
	浓度	10 nM
	处理时间	72小时
	方法	癌细胞系接种在384孔板上。细胞在37^oC下温育24小时。每孔加入GSK461364，浓度为10 nM。测定每组细胞系在T=0的实验值。72小时后,从残留细胞中抽提含GSK461364或DMSO的培养基，用4',6-二脒基-2-苯基吲哚进行核染色,使用 InCell1000 高通量分析仪测定荧光密度。在72小时时,计算每种浓度GSK461364在重复三次孔的每个孔中中，4',6-二脒基-2-苯基吲哚染色强度相对T=0时强度的百分数。
动物实验	动物模型	携带结肠Colo205移植瘤的裸鼠
	剂量	25, 50, 和100 mg/kg
	给药处理	腹膜注射，每隔2天或4天进行。

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[, 287, 17088-99]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Cancer Sci, 2016, 107(12):1877-1887]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Reprod Domest Anim, 2018, 53(1):256-265]

GSK461364在文献中得到引用

The kinase PLK1 promotes the development of Kras/Tp53-mutant lung adenocarcinoma through transcriptional activation of the receptor RET [ Sci Signal, 2022, 15(754):eabj4009]	PubMed: 36194647
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575]	PubMed: 35326726
Inhibition of CDK4/6 promotes CD8 T-cell memory formation [ Cancer Discov, 2021, candisc.1540.2020]	PubMed: 33941591
Mapping the landscape of synthetic lethal interactions in liver cancer [ Theranostics, 2021, 11(18):9038-9053]	PubMed: 34522226
Bub1 and CENP-U redundantly recruit Plk1 to stabilize kinetochore-microtubule attachments and ensure accurate chromosome segregation [ Cell Rep, 2021, 36(12):109740]	PubMed: 34551298
PLK1 inhibition sensitizes breast cancer cells to radiation via suppressing autophagy [ Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021, S0360-3016(21)00203-0]	PubMed: 33621661
Multiomic analysis and immunoprofiling reveal distinct subtypes of human angiosarcoma [ J Clin Invest, 2020, 139080]	PubMed: 33016928
Prolonged Mitosis Results in Structurally Aberrant and Over-Elongated Centrioles [ J Cell Biol, 2020, 1;219(6):e201910019]	PubMed: 32271878
Dual targeting of Polo-like kinase 1 and baculoviral inhibitor of apoptosis repeat-containing 5 in TP53-mutated hepatocellular carcinoma [ World J Gastroenterol, 2020, 26(32):4786-4801]	PubMed: 32921957
VISAGE Reveals a Targetable Mitotic Spindle Vulnerability in Cancer Cells. [ Cell Syst, 2019, 9(1):74-92.e8]	PubMed: 31302152

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