pomaglumetad (LY404039)

目录号：S6001 批次号：S600105

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化学数据

化学结构式 别名 N/A 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C7H9NO6S
分子量 235.22 CAS号 635318-11-5
Solubility (25°C)* 体外 0.5MNAOH 6 mg/mL (25.5 mM)
DMSO Insoluble
Water Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 LY404039是一种有效的重组人类mGlu2/mGlu3受体激动剂，Ki为149 nM/92 nM，比作用于其他离子型谷氨酸受体，谷氨酸转运体及其他受体选择性高100倍以上。Phase 3。
靶点
Rat neurons expressing native mGlu2/3 [1] Recombinant human mGlu3 [1] Recombinant human mGlu2 [1]
88 nM(Ki) 92 nM(Ki) 149 nM(Ki)
体外研究 LY404039有效激活重组人类mGlu2, mGlu3 受体和鼠神经元表达的mGlu2/3 受体，Ki分别为149, 92和88nM。LY404039作用于III型 mGlu受体（包括 mGlu6, mGlu7 和mGlu8）时亲和力很低，Ki值大于5 μM。LY404039作用于离子型谷氨酸受体，谷氨酸转运体亚型，单胺和其他受体时也几乎没有亲和力。在表达人类 mGlu2和mGlu3受体的细胞中，LY404039有效抑制forskolin激发的 cAMP 形成。LY404039阻断纹状体中电诱发兴奋性活动，且阻断前额皮质中血清素诱导的L-谷氨酸释放。在与精神错乱相关的脑边缘和前脑区，LY404039 可以调节谷氨酸能活性, LY404039 没有副作用，抗焦虑和抗精神疾病。LY404039 显示更高的等离子接触和更好的口服生物药效率。LY404039治疗精神病理疾病很有价值，包括焦虑和精神错乱。[1]
体内研究 在mGlu2和mGlu2/3 受体缺陷鼠中，LY404039作用于PCP 和AMP诱发的行为没有抗精神药效，但是在mGlu3 受体缺陷鼠中正好相反。然而，与LY404039相比，clozapine和risperidone作用于野生型和mGlu2/3 受体缺陷型鼠时都能抑制PCP诱发的行为。[2] LY404039降低巴甫洛夫自然恢复试验(PSR)中对EtOH的反应。LY404039也降低酒精剥夺效应(ADE) 的表达，但是没有降低对 EtOH 的反应。不改变酒精自控行为的情况下，LY404039抑制酒精探索的表达和复吸行为。[3] LY404039 降低amphetamine和phencyclidine诱导的快速移动。LY404039可以抑制条件性回避反应也可以降低鼠的强害怕恐惧。重要的是，LY404039 作用于条件性回避任务时，不会产生镇静效果和机械损伤。LY40403作用于前额皮质时，也增强多巴胺和5羟色胺的释放/流动。[4]
特征 调查研究显示LY2140023为一种第三代抗精神疾病的新药。

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 受体结合实验
LY404039溶解在DMSO中，浓度为10 mM。 表达人类mGlu2, mGlu3, mGlu1a, mGlu5a, mGlu4a, mGlu6, mGlu7a, 和mGlu8 受体的细胞系培养在含5% 经透析的胎牛血清, 1 mM 谷氨酸, 1 mM 丙酮酸钠, 50 mg/mL Geneticin, 及0.2 mg/mL 潮霉素 B的DMEM培养基上。铺满培养一周。这些细胞归为鼠的谷氨酸运输(RGT)细胞。用细胞刮棒从铺满T-150细胞的培养瓶中获得黏着细胞，而得到mGlu受体表达的RGT细胞。细胞和培养基置于50mL锥形管中，按10×3g转速4oC下离心5分钟。 移去上清液，剩下的置于-10oC冰冻保存。使用前在室温下融解10分钟。加入20 mL 10 mM 磷酸钾buffer（pH 为7.6）和100 mM 溴化钾冲洗细胞，然后用匀浆器搅拌15秒，输出率达90% 。然后按4.8×103g 转速5oC下离心10分钟。重复2次，然后再次悬浮在10 mL相同buffer中，在冰上保存。[3H]LY341495结合: II型 mGlu 受体 在10 mM 磷酸钾(Ph为7.6), 100 mM 溴化钾,和1nM[3H]LY341495 (终浓度为500 mL)的反应混合液中进行[3H]LY341495 结合实验。加入15 mg 膜蛋白开始温育。在4oC下用磷酸钾buffer预先润湿玻璃纤维Whatman GF/B 过滤器，使用细胞收集器通过快速过滤终止温育。用 1 mL buffer冲洗5次顾虑器。过滤碎片转移到 Minivial上,加入5 mL 液体闪烁混合物。加入1 mM L-谷氨酸测定 非特异性结合。 [3H]LY341495结合: III型 mGlu 受体 0.05-0.20 mg 蛋白加到10 nM [3H]LY341495和LY404039 的实验buffer中，开始反应。最终反应体积为0.5 mL。使用 1 mM L-谷氨酸或 1 mM L-丝氨酸-O-磷酸（L-SOP）测定非特异性结合。实验板置于冰上45 分钟,通过快速过滤终止反应，然后用1 mL 冰冻实验buffer冲洗2次。过滤碎片转移到 Minivial上,加入液体闪烁混合物。使用微分析测定蛋白浓度。 [3H]LY341495 与鼠脑膜结合 斩首成年雄性脑Sprague-Dawley鼠(150-250g)获得脑组织，使用前脑，在30 mM Tris-HCl和2.5 mM CaCl2 buffer（pH 为7.6）中5oC下搅匀脑组织，然后离心清洗3次。然后在37oC下温育30分钟，再冲洗3次，最终悬浮在 10 体积 buffer中，然后在-20oC下冰冻保存。冰冻的脑组织在实验时融解，用冰冻实验buffer冲洗3次，buffer为10 mM 磷酸钾和100 mM 溴化钾, pH为7.6。 在含有1 nM [3H]LY341495和LY404039实验buffer的聚丙烯微量滴定深孔板上加入组织 (0.02-0.06 mg 蛋白),开始反应，最终体积为 0.5 mL。加入1 mM L-谷氨酸测定非特异性结合。实验板置于冰上30分钟, 加入5×1 mL 冰冻实验buffer，使用Whatman GF/B 过滤器，通过快速过滤分隔开结合的和游离的放射性配体。使用微分析测定蛋白浓度。
动物实验 动物模型 隔开的mGlu2和mGlu3受体敲除鼠
剂量 10 mg/kg
给药处理 腹腔注射

客户使用selleck产品的实验数据

数据来源于[, 6, e22235]

, Dr. Philip Seeman, Department of Pharmacology, University of Toronto

pomaglumetad (LY404039)在文献中得到引用

Peripubertal mGluR2/3 Agonist Treatment Prevents Hippocampal Dysfunction and Dopamine System Hyperactivity in Adulthood in MAM Model of Schizophrenia [ Schizophr Bull, 2021, sbab047] PubMed: 33928393
The mGluR2/3 agonist pomaglumetad methionil normalizes aberrant dopamine neuron activity via action in the ventral hippocampus [ Neuropsychopharmacology, 2020, 10.1038/s41386-020-0764-2] PubMed: 32663839
Fully automated head-twitch detection system for the study of 5-HT2A receptor pharmacology in vivo. [ Sci Rep, 2019, 9(1):14247] PubMed: 31582824
Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. [ Sci Signal, 2016, 9(410):ra5] PubMed: 26758213
Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia [ Sci Signal, 2016, 9(410):ra5] PubMed: 26758213
Glutamate Drug Reduces Dopamine Inhibition of Phosphorylation [Su P, et al. Synapse, 2015, 70:45–48] PubMed: 26583745
Heterocomplex formation of 5-HT2A-mGlu2 and its relevance for cellular signaling cascades. [Delille HK, et al. Neuropharm, 2012, 62(7):2184-91] PubMed: 22300836
Reduced cAMP, Akt activation and p65-c-Rel dimerization: mechanisms involved in the protective effects of mGluR3 agonists in cultured astrocytes. [Durand D, et al. PLoS One, 2011, 6(7):e22235] PubMed: 21779400
Glutamate agonist LY404,039 for treating schizophrenia has affinity for the dopamine D2High receptor. [Seeman P, et al. Synapse, 2009, 63(10):935-9] PubMed: 19588471

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