Tandutinib (MLN518)

目录号：S1043 批次号：S104310

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化学数据

化学结构式 别名 CT 53518, NSC726292, MLN518 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C31H42N6O4
分子量 562.7 CAS号 387867-13-2
Solubility (25°C)* 体外 Ethanol 100 mg/mL (177.71 mM)
DMSO 35 mg/mL (62.2 mM)
Water Insoluble
体内（现配现用）
均匀悬浊液
0.5% methylcellulose
10mg/ml (17.77mM) 以1 mL工作液为例，取10 mg此产品，加入到1ml的0.5% methylcellulose澄清溶液，混合均匀使其成为均匀悬浊液。工作液请现配现用！
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 Tandutinib (MLN518, CT53518, NSC726292)是一种有效的FLT3拮抗剂，IC50为0.22 μM，同时也抑制PDGFR和c-Kit，对FLT3作用效果比CSF-1R强15到20倍，比FGFR， EGFR和KDR等强100倍以上。Phase 2。
靶点
c-Kit [1] PDGFRβ [1] FLT3 [1] CSF-1R [1]
0.17 μM 0.20 μM 0.22 μM 3.43 μM
体外研究 与Staurosporin不同, Tandutinib有效抑制FLT3,βPDGF 和 c-Kit自磷酸化，IC50为0.17-0.22 μM, 而作用于EGFR, FGFR, KDR, InsR, Src, Abl, PKC, PKA, 和 MAPKs几乎没有效果。Tandutinib抑制不依赖IL-3的细胞生长，也抑制 FLT3-ITD 自磷酸化，IC50为 10-100 nM。Tandutinib 也抑制含FLT3-ITD 突变的人白血病Ba/F3细胞增殖，IC50为10-30 nM, 抑制FLT3-ITD-阳性的Molm-13 和Molm-14细胞时，IC50为 10 nM。Tandutinib 作用于 FLT3-ITD阳性Molm-14细胞而不是FLT3-ITD阴性THP-1细胞,因为特定抑制FLT3，处理24和96小时，分别引起显著凋亡达51%和78%。[1] 与作用于患AML的ITD阴性患者相比，Tandutinib 优先抑制患AML的FLT3 ITD阳性患者体内爆发式集落生长，而不影响正常人祖细胞形成集落。[2]加入低纳摩尔Tandutinib 显著降低Cytarabine 或Daunorubicin的量，而Cytarabine 或 Daunorubicin 是获得抗增殖效果所必需的,说明Tandutinib和Cytarabine/Daunorubicin联用大大增强协同作用。[3]
体内研究 Tandutinib按60 mg/kg剂量口服处理，每天两次，显著提高携带表达W51 FLT3-ITD 突变型Ba/F3细胞的小鼠寿命, 而作用于小鼠骨髓移植模型，显著降低死亡率。[1] Tandutinib按180 mg/kg 剂量每天处理两次，对正常造血功能产生轻微毒性，Tandutinib作用于小鼠，可以有效治疗FLT3 ITD-阳性的白血病。[2]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 基于细胞受体自磷酸化检测
PDGFR 家族激酶的自磷酸化实验是基于细胞的酶联免疫检测实验，使用表达野生型 βPDGFR,嵌合蛋白 βPDGFR/c-Kit,和βPDGFR/Flt3 的CHO 细胞，含有βPDGFR的跨膜结构域及c-Kit,和 Flt-3的胞浆域。细胞在96孔板上汇合，培养在标准组织培养基中,然后血清饥饿处理16小时。使用浓度不断增加的Tandutinib处理静态细胞30分钟，然后加入 8 nM PDGF-BB处理 10分钟。细胞溶解在100 mM Tris, pH 7.5, 750 mM NaCl, 0.5% Triton X-100, 10 mM 焦磷酸钠, 50 mM NaF, 10 μg/mL抑肽酶,10 μg/mL 亮肽素,1 mM 苯甲基磺酰氟, 1 mM 钒酸钠, 在 15,000g转速下离心5分钟，清除裂解液。澄清的裂解液转移到第二个孔板上，孔中事先用500 ng/孔1B5B11 anti-βPDGFR mAb 包被，然后在室温下温育2小时。使用结合buffer (0.3% 明胶, 25 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl,0.01% Tween-20)冲洗三次后, 然后加入250 ng/mL 兔单克隆抗磷酸抗体，实验板在37oC下温育60分钟。随后,每孔使用结合 buffer冲洗三次，再与1 μg/mL 辣根过氧化物酶标记的抗兔抗体在37oC下温育60分钟。孔中冲洗后，加入2,2'-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸),在650 nm处检测底物形成率。
细胞实验 细胞系 Ba/F3, Molm-13, Molm-14, HL60, AML193, KG-1, KG-1a, THP-1, 和 RS4;11
浓度 溶于DMSO,终浓度为~30 μM
处理时间 ~7天
方法 使用浓度不断增高的Tandutinib (0.004-30 μM)处理细胞。细胞在组织培养基中生长3-7 天,使用台酚蓝染色排除法测定细胞，然后计数。收集细胞，冲洗，然后悬浮在100 uL 含10 mM HEPES (pH 7.4), 140 mM NaCl,和2.5 mM CaCl2的结合buffer中，每天一次。在细胞悬液中加入膜联蛋白V-FITC（100 ng）和碘化丙啶(250 ng)，然后在室温下温育15分钟。 在FACSort流式细胞仪上染色后，立刻进行流式细胞仪技术，然后在 488 nm处测定激发光。在515 nm 和585 nm处分别测定膜联蛋白V-FITC 和DNA碘化丙啶染色的荧光值。
动物实验 动物模型 注射表达W51 FLT3-ITD 突变型的Ba/F3 细胞的雌性无胸腺裸鼠
剂量 40-120 mg/kg/day
给药处理 口服饲喂

客户使用selleck产品的实验数据

数据来源于[, 49(3), 441-50]

数据来源于[Data independently produced by Br J Cancer, 2012, 107, 1702-13]

Tandutinib (MLN518)在文献中得到引用

Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00659-0] PubMed: 34971568
Extension of the Mechanistic Tissue Distribution Model of Rodgers and Rowland by Systematic Incorporation of Lysosomal Trapping: Impact on Unbound Partition Coefficient and Volume of Distribution Predictions in the Rat [ Drug Metab Dispos, 2021, 49(1):53-61] PubMed: 33148688
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17] PubMed: 32070411
Small-Molecule and CRISPR Screening Converge to Reveal Receptor Tyrosine Kinase Dependencies in Pediatric Rhabdoid Tumors. [ Cell Rep, 2019, 28(9):2331-2344] PubMed: 31461650
Small Molecule Amyloid-β Protein Precursor Processing Modulators Lower Amyloid-β Peptide Levels via cKit Signaling. [ J Alzheimers Dis, 2019, 67(3):1089-1106] PubMed: 30776010
MAST1 Drives Cisplatin Resistance in Human Cancers by Rewiring cRaf-Independent MEK Activation [ Cancer Cell, 2018, 34(2):315-330] PubMed: 30033091
Palbociclib treatment of FLT3-ITD+ AML cells uncovers a kinase-dependent transcriptional regulation of FLT3 and PIM1 by CDK6 [Uras IZ, et al. Blood, 2016, 127(23):2890-902] PubMed: 27099147
Metabolic alterations and drug sensitivity of tyrosine kinase inhibitor resistant leukemia cells with a FLT3/ITD mutation [Huang A, et al. Cancer Lett, 2016, 377(2):149-57] PubMed: 27132990
Discovery and Rational Design of Pteridin-7(8H)-one-Based Inhibitors Targeting FMS-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3) and Its Mutants. [ J Med Chem, 2016, 59(13):6187-200] PubMed: 27266526
Targeting a cell state common to triple-negative breast cancers [Muellner MK, et al. Mol Syst Biol, 2015, 11(1):789] PubMed: 25699542

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