Degrasyn (WP1130)

目录号：S2243 批次号：S224303

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₁₉H₁₈BrN₃O
	分子量	384.27	CAS号	856243-80-6
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	77 mg/mL (200.37 mM)
		Ethanol	18 mg/mL (46.84 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Degrasyn (WP1130)是一种选择性deubiquitinase (DUB: USP5，UCH-L1，USP9x，USP14，和 UCH37)抑制剂，对Bcr/Abl也有抑制作用，也是一种JAK2传感器(不影响20S蛋白酶体)和转录激活剂(STAT)。Degrasyn (WP1130)可诱导凋亡而阻滞自噬。

靶点

DUB ^[1] (Cell-free assay)	Bcr-Abl ^[1] (Cell-free assay)
	1.8 μM

体外研究

除了诱导快速的Bcr/Abl下调而不影响Bcr或c-Abl，WP1130也会调节Jak2和c-Myc的稳定性，而不影响其他激酶(HER1，HER2，c-Kit，FAK，ERK1，ERK2，Akt，Btk，Src 和Src相关的激酶)或转录因子(野生型p53，STAT1，STAT3，STAT5，c-Jun，NF-κB，和Max)。不同于adaphostin 和Trisenox，WP1130在60分钟内诱导Bcr/Abl下调。与正常CD34⁺造血前体，真皮成纤维细胞，或内皮细胞(IC50为~5-10 μM)相比，WP1130对骨髓和淋巴肿瘤细胞凋亡的诱导更有效，IC50为~0.5-2.5 μM。慢性髓细胞性白血病(CML)细胞中，WP1130 (5 μM)特异性快速下调野生型和T315I突变型Bcr/Abl蛋白质，而不影响bcr/abl基因表达或参与蛋白酶体降解途径，并伴随细胞凋亡的诱导。与正常祖细胞相比，WP1130能够更有效的降低白血病细胞集落形成，并且能够有效抗具有T315I突变型的原代白血病细胞。^[1]在MM-1多发性骨髓瘤和其他肿瘤细胞系中，WP1130诱导快速的蛋白酶体依赖性c-Myc蛋白降解，与肿瘤生长的抑制相关。^[2]不同于AG490，WP1130作为一种部分选择性去泛素化酶(DUB)抑制剂，诱导快速显著的多泛素化(K48/K63连接)蛋白聚集到似核状聚集体，而不影响蛋白酶体活性。WP1130 (5 μM)直接抑制除UCH-L3外的USP9x，USP5，USP14，UCH-L1，和UCH37的DUB活性，导致抗细胞凋亡的下调和促细胞凋亡蛋白质，比如MCL-1和p53的增加。^[3]

体内研究

WP1130给药抑制移植到裸鼠体内的K562肿瘤，以及野生型Bcr/Abl 和T315I突变体Bcr/Abl表达的BaF/3细胞的生长。^[1]与c-Myc的下调一致，WP1130对裸鼠体内已建立的A375黑色素瘤表现出有效的抑制作用。^[2]

特征

WP1130比imatinib mesylate具有优势，其活性不会被各种Abl激酶突变体，包括T315I抑制。

细胞实验	细胞系	BV173，BV173R，K562，和 BaF/3
浓度	在DMSO中溶解，终浓度~10 μM
处理时间	72小时
方法	细胞用逐渐增加浓度的WP1130 (0.08-10 μM)在96孔板中处理。板在37 °C下培养72小时，之后加入20 μL MTT试剂，然后板在37 °C下再培养2小时。细胞用100 μL裂解缓冲液(20% 十二烷基硫酸钠[SDS]的50% N, N-二甲基甲酰胺溶液，用80% 乙酸和1 M 盐酸将pH调节为4.7 ；乙酸的终浓度为2.5% ，盐酸终浓度为2.5%)，并培养6小时。每个样品在570 nm下的光学密度使用SPECTRA MAX M2酶标仪测定。
动物实验	动物模型	移植 K562 肿瘤细胞，BaF/3wt 细胞，或 BaF/3/T315I 细胞的 Swiss Nu/Nu 小鼠
剂量	~40 mg/kg，每隔一天
给药处理	腹腔注射

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[Data independently produced by Oncogene, 2014, 10.1038/onc.2014.351]

: 数据来源于[Data independently produced by J Virol, 2013, 87(15), 8675-86]

: 数据来源于[, 12, 541]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Cancer Res, 2016, 76(8):2384-93]

Degrasyn (WP1130)在文献中得到引用

Mechanisms of MCL-1 Protein Stability Induced by MCL-1 Antagonists in B-Cell Malignancies [ Clin Cancer Res, 2023, 29(2):446-457]	PubMed: 36346691
Ubiquitin-specific peptidase 5 facilitates cancer stem cell-like properties in lung cancer by deubiquitinating β-catenin [ Cancer Cell Int, 2023, 23(1):207]	PubMed: 37726816
Ubiquitin-Specific Proteases as Potential Therapeutic Targets in Bladder Cancer-In Vitro Evaluation of Degrasyn and PR-619 Activity Using Human and Canine Models [ Biomedicines, 2023, 10.3390/biomedicines11030759]	PubMed: 36979739
Ubiquitin-Specific Proteases as Potential Therapeutic Targets in Bladder Cancer-In Vitro Evaluation of Degrasyn and PR-619 Activity Using Human and Canine Models [ Biomedicines, 2023, 11(3)759]	PubMed: 36979739
USP5-Beclin 1 axis overrides p53-dependent senescence and drives Kras-induced tumorigenicity [ Nat Commun, 2022, 13(1):7799]	PubMed: 36528652
USP9x promotes CD8 + T-cell dysfunction in association with autophagy inhibition in septic liver injury [ Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2022, 54(12):1-10]	PubMed: 36514222
Elevated USP9X drives early-to-late-stage oral tumorigenesis via stabilisation of anti-apoptotic MCL-1 protein and impacts outcome in oral cancers [ Br J Cancer, 2021, 10.1038/s41416-021-01421-x]	PubMed: 34079080
Development of potent and selective inhibitors targeting the papain-like protease of SARS-CoV-2 [ Cell Chem Biol, 2021, S2451-9456(21)00213-0]	PubMed: 33979649
USP9X deubiquitinates connexin43 to prevent high glucose-induced epithelial-to-mesenchymal transition in NRK-52E cells [ Biochem Pharmacol, 2021, 188:114562]	PubMed: 33857489
Deubiquitinating enzyme inhibitor alleviates cyclin A1-mediated proteasome inhibitor tolerance in mixed-lineage leukemia [ Cancer Sci, 2021, 112(6):2287-2298]	PubMed: 33738896

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