ARS-853

目录号：S8156 批次号：S815602

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₂H₂₉ClN₄O₃
	分子量	432.94	CAS号	1629268-00-3
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	86 mg/mL (198.64 mM)
		Ethanol	6 mg/mL (13.85 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

ARS-853 是一种具有选择性的KRAS(G12C)共价结合抑制剂，通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活，抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。ARS-853 还可诱导凋亡。

靶点

K-Ras(G12C) ^[2]
(in H358 cells)

2.5 μM

体外研究

对携有KRAS突变（KRAS^G12C）的细胞处理以ARS-853，通过对细胞溶解产物的检验发现，ARS-853浓度依赖性地抑制CRAF-RBD(RBD)所介导的KRAS的pull down，IC50约为1 μM。对H358细胞处理以ARS-853将导致KRAS-CRAF的相互作用显著减少（丢失）。ARS-853一旦与KRASG12C的非活化状态结合，在H358细胞或其他KRASG12细胞系中，将抑制经由MAPK（包括pMEK, pERK和pRSK)和PI3K信号通路(pAKT)的下游通路。对RAF-RBD pulldown以及KRAS下游通路的抑制可持续72小时，伴随着G1期细胞周期阻止、cyclin D1和Rb表达的缺失、细胞周期抑制剂p27 KIP1的增多。除此之外，在处理过ARS-853后，在H358细胞中可观测到细胞凋亡的标记，包括剪切断裂的PARP和亚二倍体DNA。而在A549(KRASG12S)细胞中则无此作用。通过在A358细胞中异位表达KRASG12V，可挽救ARS-853对其造成的抑制作用。在2700多个细胞蛋白中，KRASG12C是ARS-853最有效的共价结合靶标，ARS-853对non-KARSG12C细胞的细胞信号通路及生长没有影响，即使其处理浓度高达对KRASG12C有效浓度的10倍。ARS-853只与处于非活性状态的KRAS（GDP-bound）反应，而不与活性状态KRAS(GTP-bound)反应^[1]。ARS853在表达KRAS^G12C的人胚胎肾细胞HEK293或H358细胞种，减少KRAS-GTP水平和ERK磷酸化。但在那些表达KRAS^G12C/A59G的细胞中无此作用。ARS853通过降低其对核苷酸交换因子的亲和力，来捕捉处于GDP-bound构象的KRASG12C^[2]。

细胞实验	细胞系	H358 (G12C) 细胞
浓度	0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50 μM
处理时间	5 h
方法	用ARS853处理携有突变型KRAS^G12CH359细胞5小时。通过RAS-binding domain pull-down (RBD:PD)试验、免疫印迹法检测细胞中活性的或者GTP结合的RAS蛋白水平。

参考文献

ARS-853在文献中得到引用

Real-time monitoring of the reaction of KRAS G12C mutant specific covalent inhibitor by in vitro and in-cell NMR spectroscopy [ Sci Rep, 2023, 10.1038/s41598-023-46623-w]	PubMed: 37935773
HDLBP promotes hepatocellular carcinoma proliferation and sorafenib resistance by suppressing Trim71-dependent RAF1 degradation [ Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2022, S2352-345X(22)00216-8]	PubMed: 36244648
Profiling oncogenic KRAS mutant drugs with a cell-based Lumit p-ERK immunoassay [ SLAS Discov, 2022, S2472-5552(22)12517-7]	PubMed: 35288294
Investigation of KRAS Dependency Bypass and Functional Characterization of All Possible KRAS Missense Variants [ ProQuest, 2020, N/A]	PubMed: None
Coxsackievirus Type B3 Is a Potent Oncolytic Virus against KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. [ Mol Ther Oncolytics, 2019, 14:266-278]	PubMed: 31463367

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