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别名 | N/A | 储存条件 (自收到货起) |
3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂 |
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化学式 | C22H29ClN4O3 |
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分子量 | 432.94 | CAS号 | 1629268-00-3 | |
Solubility (25°C)* | 体外 | DMSO | 86 mg/mL (198.64 mM) | |
Ethanol | 7 mg/mL (16.16 mM) | |||
Water | Insoluble | |||
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations. |
产品描述 | ARS-853 是一种具有选择性的KRAS(G12C)共价结合抑制剂,通过结合GDP-肿瘤蛋白并阻止其激活,抑制突变型KRAS所驱动的信号通路。ARS-853 还可诱导凋亡。 | ||
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靶点 |
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体外研究 | 对携有KRAS突变(KRASG12C)的细胞处理以ARS-853,通过对细胞溶解产物的检验发现,ARS-853浓度依赖性地抑制CRAF-RBD(RBD)所介导的KRAS的pull down,IC50约为1 μM。对H358细胞处理以ARS-853将导致KRAS-CRAF的相互作用显著减少(丢失)。ARS-853一旦与KRASG12C的非活化状态结合,在H358细胞或其他KRASG12细胞系中,将抑制经由MAPK(包括pMEK, pERK和pRSK)和PI3K信号通路(pAKT)的下游通路。对RAF-RBD pulldown以及KRAS下游通路的抑制可持续72小时,伴随着G1期细胞周期阻止、cyclin D1和Rb表达的缺失、细胞周期抑制剂p27 KIP1的增多。除此之外,在处理过ARS-853后,在H358细胞中可观测到细胞凋亡的标记,包括剪切断裂的PARP和亚二倍体DNA。而在A549(KRASG12S)细胞中则无此作用。通过在A358细胞中异位表达KRASG12V,可挽救ARS-853对其造成的抑制作用。在2700多个细胞蛋白中,KRASG12C是ARS-853最有效的共价结合靶标,ARS-853对non-KARSG12C细胞的细胞信号通路及生长没有影响,即使其处理浓度高达对KRASG12C有效浓度的10倍。ARS-853只与处于非活性状态的KRAS(GDP-bound)反应,而不与活性状态KRAS(GTP-bound)反应[1]。ARS853在表达KRASG12C的人胚胎肾细胞HEK293或H358细胞种,减少KRAS-GTP水平和ERK磷酸化。但在那些表达KRASG12C/A59G的细胞中无此作用。ARS853通过降低其对核苷酸交换因子的亲和力,来捕捉处于GDP-bound构象的KRASG12C[2]。 |
细胞实验 | 细胞系 | H358 (G12C) 细胞 |
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浓度 | 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 50 μM | |
处理时间 | 5 h | |
方法 | 用ARS853处理携有突变型KRASG12CH359细胞5小时。通过RAS-binding domain pull-down (RBD:PD)试验、免疫印迹法检测细胞中活性的或者GTP结合的RAS蛋白水平。 |
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Real-time monitoring of the reaction of KRAS G12C mutant specific covalent inhibitor by in vitro and in-cell NMR spectroscopy [ Sci Rep, 2023, 10.1038/s41598-023-46623-w] | PubMed: 37935773 |
HDLBP promotes hepatocellular carcinoma proliferation and sorafenib resistance by suppressing Trim71-dependent RAF1 degradation [ Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2022, S2352-345X(22)00216-8] | PubMed: 36244648 |
Profiling oncogenic KRAS mutant drugs with a cell-based Lumit p-ERK immunoassay [ SLAS Discov, 2022, S2472-5552(22)12517-7] | PubMed: 35288294 |
Investigation of KRAS Dependency Bypass and Functional Characterization of All Possible KRAS Missense Variants [ ProQuest, 2020, N/A] | PubMed: None |
Coxsackievirus Type B3 Is a Potent Oncolytic Virus against KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. [ Mol Ther Oncolytics, 2019, 14:266-278] | PubMed: 31463367 |
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