Spebrutinib (AVL-292)

目录号：S7173 批次号：S717301

化学数据

	别名	CC-292	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₂H₂₂FN₅O₃
	分子量	423.44	CAS号	1202757-89-8
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	85 mg/mL (200.73 mM)
		Water	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Spebrutinib (AVL-292)是一个通过共价结合的，可以口服，并且具有高度选择性的BTK抑制剂，其IC50小于0.5 nM，展示了比其他被测激酶至少1400倍的选择性。Phase 1.

靶点

BTK ^[1]
(Cell-free assay)

<0.5 nM

体外研究

AVL-292在Ramos细胞中对BTK产生了剂量依赖性的抑制作用，其EC50为8 nM；并且抑制了下游的BCR通路。^[1] AVL-292通过抑制BTK的活性，进一步的抑制了B细胞的增殖，其EC50为3 nM。^[2]

体内研究

在胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型中，AVL-292 (3- 30 mg/kg, p.o.)剂量依赖性的抑制了这类炎症的临床症状，包括关节和爪子的肿胀度以及受影响爪子发红症状的减少。^[2]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	BTK OMNIA测试过程
激酶实验	实验条件包括，40 μM ATP (1X K_MATP), 10 μM Y5-Sox, and 10 nM BTK酶. 简言之, 将由1.13X ATP and the Y5 Sox组成的底物混合物放入由20 mM Tris, pH 7.5, 5 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 5 mMβ-甘油磷酸, 5% 甘油, 和0.2 mM DTT组成的1X Omnia激酶反应缓冲液中. 关于IC50测定, 将5 μL酶和以三倍比例稀释的抑制剂放入到50% DMSO中，25°C孵育30 min. 激酶反应从加入45 μL ATP/Y5 底物混合物开始计时，用Synergy 4 plate reader在λex360/λem485处检测60分钟。将每个小孔的反应根据GraphPad软件制作成动力学曲线从而计算出IC50值.
细胞实验	细胞系	人源B细胞
	浓度	~1000 nM
	处理时间	72 hours
	方法	用负选择的方式分离天然人源B细胞并用RPMI稀释为0.4–0.5 × 10⁶ cells/ml的悬浮液。将细胞与α-human IgM (每孔终浓度5 μg/ml）混合，然后加入DMSO 或者 AVL-292 (每孔终浓度分别为0.01, 0.1, 1.0, 10.0, 100.0, 1000 nM )，放入96孔板中. 细胞在37°C，5% CO₂的培养箱中孵育56小时. 然后加入³H-Thymidine(每孔终浓度1 μCi), 培养过夜后检测³H含量. 实验进行三次。
动物实验	动物模型	胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型
	剂量	~30 mg/kg
	给药处理	口服处理

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: , Allergy, 2017, 72(11):1666-1676

: , J Biomol Screen, 2015, 20(7):876-886.

Spebrutinib (AVL-292)在文献中得到引用

Surface-associated antigen induces permeabilization of primary mouse B-cells and lysosome exocytosis facilitating antigen uptake and presentation to T-cells [ Elife, 2021, 10e66984]	PubMed: 34704555
Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915]	PubMed: 33689480
Combining ibrutinib and checkpoint blockade improves CD8+ T-cell function and control of chronic lymphocytic leukemia in Em-TCL1 mice. [ Haematologica, 2020, 10.3324/haematol.2019.238154]	PubMed: 32139435
Differential impact of BTK active site inhibitors on the conformational state of full-length BTK [ Elife, 2020, 9e60470]	PubMed: 33226337
Differential impact of BTK active site inhibitors on the conformational state of full-length BTK [ Elife, 2020, 9e60470]	PubMed: 33226337
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51]	PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None]	PubMed: None
Inhibition of Bruton's Tyrosine Kinase Modulates Microglial Phagocytosis: Therapeutic Implications for Alzheimer's Disease [ J Neuroimmune Pharmacol, 2019, 10.1007/s11481-019-09839-0]	PubMed: 30758770
Improving CLL Vγ9Vδ2-T-cell fitness for cellular therapy by ex vivo activation and ibrutinib [ Blood, 2018, 132(21):2260-2272]	PubMed: 30213872
BTK inhibition is a potent approach to block IgE-mediated histamine release in human basophils. [Smiljkovic D, et al. Allergy, 2017, 10.1111/all.13166]	PubMed: 28328081

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