BMS-345541

目录号：S8044 批次号：S804403

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₁₄H₁₇N₅
	分子量	255.32	CAS号	445430-58-0
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	9.3 mg/mL (36.42 mM)
		Water	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

BMS-345541是一种催化亚基的高选择性抑制剂，作用于IKK-2和IKK-1，无细胞试验中IC50分别为0.3 μM和4 μM。

靶点

IKK2 ^[1] (Cell-free assay)	IKK1 ^[1] (Cell-free assay)
0.3 μM	4 μM

体外研究

在THP-1单核细胞中，BMS-345541剂量依赖性地抑制TNF-α刺激的IκBα的磷酸化，IC 50为4 μM。BMS-345541抑制THP-1细胞中脂多糖刺激肿瘤坏死因子，白细胞介素-1β，白介素-8和白介素-6的， IC 50值在1到 5 μM范围内。 BMS-345541以相互排斥的方式结合在多肽抑制剂上，该多肽抑制剂和IκBα 26-42 氨基酸序列一致，除了丝氨酸-32和丝氨酸-32改变为天冬氨酸。 BMS-345541以非相互排斥的方式结合ADP。 BMS-345541结合到IKK-1和IKK-2的变构位点，进而影响亚基的不同的活性位点。^[1] BMS-345541影响几种有丝分裂细胞周期转换，包括进入有丝分裂，早中期至后期的进展和胞质分裂。在细胞中加入BMS-345541导致细胞停留在G期,并阻碍Aurora A，B和C的激活，Cdk1的激活和组蛋白H3的磷酸化。BMS-345541处理有丝分裂细胞导致早熟细胞周期素B1和securin的降解，有缺陷的染色体分离和胞质不当的分裂。 BMS-345541还发现在噻氨酯哒唑被捕细胞中覆盖纺锤体检查点。这些影响主要不是由于BMS-345541对有丝分裂激酶如Cdk1，Aurora A或B，Plk1的或NEK2有直接抑制作用。 ^[2] BMS-345541（10μM）抑制正常人类表皮黑素细胞和转移性黑色素瘤细胞（SK-MEL-5，A375，和HS294T）的生长， 72小时抑制率分别是由96％和99％。BMS-345541处理SK-MEL-5细胞通过依赖caspase的和AIF依赖的线粒体介导的方式导致24小时的凋亡细胞达到87%。 BMS-345541（10μM）导致IKK活性降低76％，NF-kB活性降低95％，以及CXCL1生产。^[3]BMS-345541抑制T细胞急性淋巴细胞白血病的增长（T-ALL），细胞系包括BE-13，RPMI-8402和DND-41，三个细胞系都含有Notch1的突变。BMS-345541还抑制儿童患者的T-ALL原代细胞的生长，IC50为2-6微米。在BE-13和DND-41细胞中，BMS-345541（5μM）诱导细胞阻滞在细胞周期中的G2 / M期，并阻碍RPMI-8402细胞停留在亚-G1期。 5μMBMS-345541处理16小时导致凋亡细胞的增多，伴随着时间依赖性的procaspase-8, procaspase-3和聚（ADP-核糖）解离。 BMS-34554（5μM）诱导IκBα和p65的时间依赖的去磷酸化。BMS-34554处理T-ALL细胞导致FOXO3a的核易位，包括控制p21^CIP1基因的表达水平^[4] 。在人脐静脉内皮细胞中，BMS-345541抑制TNFα-诱导的ICAM-1和VCAM-1的表达，IC 50为5 μM^[5] 。

体内研究

BMS-345541有效抑制了黑素瘤肿瘤的生长，且呈剂量依赖性。75 mg/kg BMS-345541处理过的肿瘤小鼠表现对SK-MEL-5，A375和Hs 294T生长的有效抑制，和对照组相比抑制率分别为86％，69％和67％。^[3] BMS-345541在口服剂量为100 mg/k时，降低了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的小鼠的重量比，临床肠道评分，平均损伤评分和平均炎症评分，分别是0.86（vs对照组的0.77），1.0（vs对照组的2.5），5.66（vs对照组的8.52），6.82（vs对照组的12.33）。^[6] BMS-345541（100 mg/kg），在一型胶原免疫时通过管饲法口服给药，抑制CIA小鼠模型的临床症状，伴随足肿胀减少。 BMS-345541（100 mg/kg）减小累积关节炎损伤评分从4.4到0，同时伴有胫跗关节的低级降解和炎症，滑膜增生，骨再吸收和软骨侵蚀的严重程度。在动物的关节没有明显的损伤，这是从那些来自年龄匹配的，无疾病的对照动物观察到的组织学表型上没有区别。 BMS-345541剂量依赖性地抑制了IL-1β信号，与动物的100 mg/kg剂量组表现出与无疾病的对照动物一致水平。^[7]

特征

变构IKK抑制剂具有抗炎活性。

激酶实验	酶活检测
酶催化的GST-IκBα磷酸化是在30℃〜100μg/ mL的GST-IκBα和5μM [³³P]ATP，添加酶制剂（0.5μg/ mL的终浓度）进行> P] ATP的40 mM Tris盐酸，含4 mM MgCl_{2的，34 mM磷酸钠，3 mM氯化钠，0.6 mM的磷酸钾，1mM的氯化钾，1mM的二硫苏糖醇，3％（重量/体积）甘油，和250 μg/mL的牛血清白蛋白。在测定中使用的[³³P]ATP的比活性为100 Ci/mmol。 5分钟后，该激酶反应通过加入2×Laemmli样品缓冲液并在90℃持续热处理1分钟停止。然后将样品上到NuPAGE 10％BisTris凝胶中。 SDS-PAGE结束后，凝胶经平板凝胶烘干机干燥。然后利用445Si磷屏检测条带，并且其放射性是用ImageQuant软件定量。在这些条件下，磷酸化的GST-IκBα的程度是线性的时间和酶的浓度。}
细胞实验	细胞系	转移性人黑色素瘤细胞SK-MEL-5
浓度	~10 μM
处理时间	3 天
方法	每孔1X10⁵的细胞接种于6孔板中，用10％胎牛血清的培养基中过夜使细胞粘附。细胞在含有BMS-34554172的培养基中培养72小时。细胞用血细胞计数器计数。
动物实验	动物模型	人黑色素瘤移植瘤SK-MEL-5
剂量	75 毫克/千克
给药处理	口服用管饲法

参考文献

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客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[Data independently produced by , , Redox Biol, 2017, 11:562-576]

: 数据来源于[Data independently produced by , , PLoS One, 2015, 10(4): e0123410 ]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Immunol Res, 2017, 65(5):1065-1073]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Immunol Res, 2017, 65(5):1065-1073]

BMS-345541在文献中得到引用

Myeloid cells interact with a subset of thyrocytes to promote their migration and follicle formation through NF-κB [ Nat Commun, 2023, 14(1):8082]	PubMed: 38057310
Dual Targeting of Apoptotic and Signaling Pathways in T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia [ Clin Cancer Res, 2023, 29(16):3151-3161]	PubMed: 37363966
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IKKβ Inhibition Attenuates Epithelial Mesenchymal Transition of Human Stem Cell-Derived Retinal Pigment Epithelium [ Cells, 2023, 12(8)1155]	PubMed: 37190063
Co-Targeting Nucleus Accumbens Associate 1 and NF-κB Signaling Synergistically Inhibits Melanoma Growth [ Biomedicines, 2023, 11(8)2221]	PubMed: 37626718
Co-Targeting Nucleus Accumbens Associate 1 and NF-κB Signaling Synergistically Inhibits Melanoma Growth [ Biomedicines, 2023, 11(8)2221]	PubMed: 37626718
Investigation of the anti-tumor mechanism of tirabrutinib, a highly selective Bruton's tyrosine kinase inhibitor, by phosphoproteomics and transcriptomics [ PLoS One, 2023, 18(3):e0282166]	PubMed: 36897912
Stem cell architecture drives myelodysplastic syndrome progression and predicts response to venetoclax-based therapy [ Nat Med, 2022, 28(3):557-567]	PubMed: 35241842
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9]	PubMed: 35868306
Tankyrase represses autoinflammation through the attenuation of TLR2 signaling [ J Clin Invest, 2022, 132(7)e140869]	PubMed: 35362478

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