Delanzomib

目录号：S1157 批次号：S115701

化学数据

	别名	CEP-18770	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₁H₂₈BN₃O₅
	分子量	413.28	CAS号	847499-27-8
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	83 mg/mL (200.83 mM)
		Ethanol	83 mg/mL (200.83 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Delanzomib是一种口服有效的，具有胰凝乳蛋白酶样活性的蛋白酶体抑制剂，IC50为3.8 nM，只最低限度地抑制蛋白酶体的胰蛋白酶和肽谷氨酰基活性。Phase 1/2。

靶点

Chymotrypsin-like proteasome ^[1]

3.8 nM

体外研究

CEP-18770有效抑制糜蛋白酶类，IC50为3.8nM。同时, CEP-18770也轻微抑制肽基转移酶活性。CEP-18770的IC50值和bortezomib类似，都在低纳摩尔浓度抑制糜蛋白酶类和caspase类活性。CEP-18770抑制A2780卵巢癌细胞, PC3前列腺癌, H460 SC肺癌，LoVo结肠癌, RPMI8226多发性骨髓瘤，HS-Sultan间变性非Hodgkin淋巴瘤，IC50 分别为13.7, 22.2, 34.2 11.3, 5.6和8.2 nM。CEP-18770作用于一些MM和慢性髓细胞性白血病细胞系K562，抑制泛素-蛋白酶途径。 CEP-18770诱导泛素蛋白累积超过4到8小时，这种作用和bortezomib 类似。用CEP-18770预处理，完全抑制IκBα降解。CEP-18770作用于RPMI-8226和U266细胞，明显抑制NF-κB高水平活性。CEP-18770作用于MM细胞系，抑制NF-kB DNA结合活性，这种作用存在时间和浓度依赖性，结果导致一些调节NF-κB的基因调停肿瘤细胞生长和存活的降低，包括IkBα, X-染色体连锁凋亡抑制蛋白(XIAP), TNF-α，IL-1β,细胞粘附分子(ICAM1),及VEGF。NF-κB调节基因的表达和bortezomib的调节与更多有利的临床反应相关, 增强了对CEP-18770处理的潜在病情预断价值。CEP-18770作用于MM细胞的凋亡前体活性不仅仅针对肿瘤促进的MM 细胞系,对原代MM也有活性，包括复发的和难治愈的病人，其中有些已经用bortezomib治疗过。^[1] 此外,CEP-18770和melphalan或bortezomib联用可协同抑制MM 细胞活力。^[2]

体内研究

CEP-18770持久抑制肿瘤体重，这种抑制存在剂量相关性。与bortezomib处理相比，CEP-18770诱导肿瘤衰退，存在剂量相关性。与bortezomib相比, CEP-18770增加无肿瘤鼠的发病率，存在剂量相关性。口服处理CEP-18770产生，肿瘤体重明显降低。与bortezomib相比, CEP-18770更有效且持久抑制肿瘤蛋白酶活性，也存在剂量相关性。CEP-18770的最大细胞凋亡信号比bortezomib高2.5倍。CEP-18770 作用于MM移植瘤中,完全抑制对melphalan敏感和抗melphalan的肿瘤生长。CEP-18770和bortezomib联用，与单独用其中一种处理，诱导对bortezomib敏感的肿瘤完全衰退，且明显延迟抗bortezomib的肿瘤衰退。在移植瘤模型中，单独口服处理CEP-18770，也显示抗MM效果。^[1]

激酶实验	检测细胞抽提物中蛋白酶活性
用冰冻的PBS冲洗2次人类多发性骨髓瘤细胞, 用1体积buffer(50 mM Tris pH 为7.4, 1 mM 二硫苏糖醇, 5 mM MgCl₂, 2 mM ATP,及250 mM蔗糖) 通过在4^oC下高速涡旋15到30分钟溶解细胞。上清液在1.6×10⁴g转速下离心5分钟，分离膜，核，细胞碎片。计数Bradford实验提取的蛋白含量。测定蛋白酶活性。在样本缓冲液中煮沸等量的蛋白(通常60g)，使其变性, 通过12.5% SDS-PAGE分离，然后转移到聚氟乙烯(PVDF)膜上。使用丹磺酰-亚磺氨基己酰单抗和辣根过氧物酶结合的二抗进行免疫印迹，随后化学发光增强。
细胞实验	细胞系	HMEC和TEC细胞
浓度	0-100 nM
处理时间	6小时
方法	HMEC和TEC细胞按每孔10⁴个细胞接种在24孔板上，板上有含5% FCS的DMEM培养基。和蛋白酶抑制剂温育48小时后，冲洗细胞，烘干，用结晶紫染色。测定细胞数，绘制标准曲线。做三次平行实验。在24孔板上每孔挑4×10⁴个细胞接种在用Matrigel包被的含0.25% BSA的DMEM培养基中。 HMEC和TEC 细胞(每孔5×10³个), 悬浮在含5%FCS的200μL DMEM培养基中(阳性对照), 和无血清培养基 (阴性对照),在Matrigel表面分层。用倒置显微镜观察细胞，37 ^oC下温育6小时，记录实验结果，分析数据。
动物实验	动物模型	携带人类MM RPMI 8226皮下移植瘤模型的SCID 鼠
剂量	1.5到4mg/kg,每周2次，持续4周
给药处理	静脉注射

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[Data independently produced by , , Int Urol Nephrol, 2016, 48(6):907-15. ]

Delanzomib在文献中得到引用

Slt2 Is Required to Activate ER-Stress-Protective Mechanisms through TORC1 Inhibition and Hexosamine Pathway Activation [ J Fungi (Basel), 2022, 8(2)92]	PubMed: 35205847
Oral Proteasomal Inhibitors Ixazomib, Oprozomib, and Delanzomib Upregulate the Function of Organic Anion Transporter 3 (OAT3): Implications in OAT3-Mediated Drug-Drug Interactions [ Pharmaceutics, 2021, 13(3)314]	PubMed: 33670955
Crosstalk between HSPA5 arginylation and sequential ubiquitination leads to AKT degradation through autophagy flux. [ Autophagy, 2020, 10.1080/15548627.2020.1740529]	PubMed: 32164484
Crosstalk between cardiomyocytes and noncardiomyocytes is essential to prevent cardiomyocyte apoptosis induced by proteasome inhibition [ Cell Death Dis, 2020, 11(9):783]	PubMed: 32951004
A Patient-Derived Cell Atlas Informs Precision Targeting of Glioblastoma [ Cell Rep, 2020, 32(2):107897]	PubMed: 32668248
Differential antitumor activity of compounds targeting the ubiquitin-proteasome machinery in gastrointestinal stromal tumor (GIST) cells. [ Sci Rep, 2020, 10(1):5178]	PubMed: 32198455
Charge transfer reaction mechanisms of epoxyketone and boronated peptides at glassy carbon and boron doped diamond electrodes [ J Electroanal Chem (Lausanne), 2020, 878:114733]	PubMed: 33020701
Proteasome Inhibition in Multiple Myeloma: Head-to-Head Comparison of Currently Available Proteasome Inhibitors. [ Cell Chem Biol, 2019, 26(3):340-351]	PubMed: 30612952
Proteasome inhibitors trigger mutations via activation of caspases and CAD, but mutagenesis provoked by the HDAC inhibitors vorinostat and romidepsin is caspase/CAD-independent. [ Apoptosis, 2019, 24(5-6):404-413]	PubMed: 30997620
Reiterative Enrichment and Authentication of CRISPRi Targets (REACT) identifies the proteasome as a key contributor to HIV-1 latency [ PLoS Pathog, 2019, 15(1):e1007498]	PubMed: 30645648

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