Agerafenib (CEP-32496)

目录号：S8015 批次号：S801501

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化学数据

化学结构式 别名 RXDX-105 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C24H22F3N5O5
分子量 517.46 CAS号 1188910-76-0
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 9 mg/mL (17.39 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
体内（现配现用）
均匀悬浊液
15% Captisol
10mg/ml (19.33mM) 以1 mL工作液为例，取10 mg此产品，加入到1ml的15% Captisol澄清溶液，混合均匀使其成为均匀悬浊液。工作液请现配现用！
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 Agerafenib (CEP-32496) 是一种高度有效的BRAF(V600E/WT)和c-Raf抑制剂，Kd为14 nM/36 nM和39 nM，适度有效作用于Abl-1， c-Kit， RET (c-RET)， PDGFRβ和VEGFR2，对MEK-1， MEK-2， ERK-1和ERK-2具有微弱的亲和力。Phase 1/2。
靶点
c-Kit [1] LCK [1] PDGFRβ [1] RET [1] Abl1 [1] View More
2 nM(Kd) 2 nM(Kd) 2 nM(Kd) 2 nM(Kd) 3 nM(Kd)
体外研究 CEP-32496抑制A375细胞(BRAFV600E) 增殖， EC50为78 nM。CEP-32496作用于肿瘤细胞系，对表达突变型BRAF的A375, SK-MEL-28, Colo-205, Colo-679, 和HT-144细胞比表达野生型BRAF的HCT116, Hs578T, LNCaP, DU145, 和PC-3细胞具有更敏感的细胞毒性作用。[1]CEP-32496作用于人类黑色素瘤（A375）和结肠直肠癌（Colo-205）细胞系，抑制MAPK/MEK磷酸化，IC50分别为 78 nM 和 60 nM。[2]
体内研究 CEP-32496处理小鼠，狗，猴和人肝微粒制品，具有良好的稳定性，测量的内在清除率为<23 (μL/min)/mg，t1/2为>60 分钟。CEP-32496按30 mg/kg剂量口服处理给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型，每天两次，肿瘤生长停滞，部分肿瘤消退(PRs)的发生率为40％，而按100 mg/kg剂量处理，则肿瘤生长停滞，部分肿瘤消退(PRs)的发生率为80％。CEP-32496按30 mg/kg剂量口服处理肿瘤裂解物，每天两次，在给药时间点厚2小时和6小时，分别抑制50％和75％归一化的pMEK，而按55 mg/kg剂量处理给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型， 抑制57％到75％pMEK。[1]CEP-32496处理多个临床前物种具有良好的口服生物利用度（大鼠，狗和猴> 95％）。CEP-32496(100 mg/kg)处理携带BRAF(V600E)结肠癌移植瘤的裸鼠，抑制pMEK和pERK，使肿瘤持续生长停滞和衰退。[2]
特征 对BRAF（V600E）突变型和相关的c-Raf具有高的结合亲和力，而对MAPK通路的其它关键激酶，包括MEK-1，MEK-2，ERK-1和ERK-2无显著的亲和力。

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 结合实验
结合反应在室温下进行1小时，通过捕获固定化的亲和配体，测定未与实验化合物结合的激酶组分，通过定量PCR检测进行定量分析。分别测定CEP-32496作用于每种激酶的效果。使用11种连续3倍稀释液测定Kd值，并表示为实验按一式两份进行的平均值。各个值之间的变异性小于2倍。
细胞实验 细胞系 A375 细胞系
浓度 78 nM
处理时间 72 小时
方法 细胞按每孔104个细胞接种在含10%胎牛血清的DMEM培养基中进行培养。使用PBS洗涤细胞，更换为含0.5%血清的DMEM培养基，温育过夜。加入不同浓度CEP-32496，DMSO 终浓度为0.5%，温育72小时。温育末期，加入Cell Titer Blue，再温育3小时。使用SoftMax Pro (激发波长为560 nm，发射波长为590 nm) 测量荧光信号的强度，对剩余的存活细胞进行定量。使用含有Igor Pro 的9点曲线推算IC50值，并且表示为实验按一式两份进行的平均值。各个值之间的变异性小于2倍。
动物实验 动物模型 携带Colo-205移植瘤的小鼠模型
剂量 100 mg/kg
给药处理 口服饲喂

Agerafenib (CEP-32496)在文献中得到引用

Novel Human-Derived RET Fusion NSCLC Cell Lines Have Heterogeneous Responses to RET Inhibitors and Differential Regulation of Downstream Signaling [ Mol Pharmacol, 2021, 99(6):435-447] PubMed: 33795352
RET inhibition in novel patient-derived models of RET-fusion positive lung adenocarcinoma reveals a role for MYC upregulation [ Dis Model Mech, 2020, dmm.047779] PubMed: 33318047
[ Cancer Immunol Res, 2019, ] PubMed: 31540894
Mitochondrial metabolic reprograming via BRAF inhibition ameliorates senescence. [ Exp Gerontol, 2019, 126:110691] PubMed: 31421186
Comparative analysis of the phototoxicity induced by BRAF inhibitors and alleviation through antioxidants. [ Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2019, 10.1111/phpp.12520] PubMed: 31618797
TLR7/8-agonist-loaded Nanoparticles Promote the Polarization of Tumour-Associated Macrophages to Enhance Cancer Immunotherapy [ Nat Biomed Eng, 2018, 2(8):578-588] PubMed: 31015631

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