Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate

目录号：S7765 批次号：S776502

化学数据

	别名	CHIR258	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₄H₂₉FN₆O₅
	分子量	500.52	CAS号	915769-50-5
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	100 mg/mL (199.79 mM)
		Water	66 mg/mL (131.86 mM)
		Ethanol	1 mg/mL (1.99 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate是Dovitinib的乳酸盐，Dovitinib是一种多靶点的PTK抑制剂，主要对第III类(FLT3/c-Kit)发挥作用，IC50为1 nM/2 nM，对第IV 类(FGFR1/3)和第V 类(VEGFR1-4) RTKs也有效，IC50为8-13 nM，对InsR，EGFR，c-Met，EphA2，Tie2，IGFR1 和HER2作用较差。Phase 4。

靶点

FLT3 ^[1]	c-Kit ^[1]	FGFR1 ^[1]	VEGFR3/FLT4 ^[1]	FGFR3 ^[1]	View More
1 nM	2 nM	8 nM	8 nM	9 nM	View More

体外研究

Dovitinib有效抑制FGF刺激的表达WT和F384L-FGFR3的B9细胞生长，IC50 为25 nM。此外，Dovitinib抑制表达各种活化的FGFR3突变体的B9细胞的增殖。有趣的是，观察到不同 FGFR3突变体对Dovitinib敏感性差别非常小，对每个不同突变体的IC50 范围为70 到90 nM。包含载体的IL-6依赖性B9细胞，仅B9-MINV对高达1 μM浓度的Dovitinib的抑制活性耐受。Dovitinib抑制KMS11 (FGFR3-Y373C)，OPM2 (FGFR3-K650E)，和KMS18 (FGFR3-G384D)细胞的增殖，IC50分别为90 nM (KMS11 和 OPM2)和550 nM。在表达FGFR3的原始MM细胞中，Dovitinib抑制FGF介导的ERK1/2磷酸化，并诱导细胞毒性。用500 nM Dovitinib处理的细胞，与具有一定程度耐受性的BMSCs一起培养，细胞表现出44.6%的生长抑制，相比于不含BMSCs 的培养基，细胞出现71.6%的生长抑制。Dovitinib抑制M-NFS-60，一种M-CSF生长驱动的小鼠成髓细胞系的增殖，半数有效浓度(EC50) 为220 nM。^[1] SK-HEP1细胞用Dovitinib处理导致细胞数量剂量依赖性减少，并且G2/M期阻滞，G0/G1和S期减少，贴壁非依赖性生长抑制以及bFGF诱导的细胞运动阻断。Dovitinib在SK-HEP1细胞中的IC50大约为1.7 μM。在SK-HEP1 和 21-0208 细胞中，Dovitinib也会显著减少FGFR-1，FGFR底物2α (FRS2-α) 和ERK1/2的基础磷酸化水平，而不影响Akt。在21-0208 HCC细胞中，Dovitinib显著抑制bFGF诱导的FGFR-1，FRS2-α，ERK1/2磷酸化，而不影响Akt。^[2]

体内研究

Dovitinib在体内诱导细胞抑制和细胞毒性应答，导致表达FGFR3的肿瘤细胞消退。^[1] Dovitinib对表达靶受体酪氨酸激酶(RTKs)的肿瘤异种移植物表现出剂量和暴露依赖性抑制作用。Dovitinib有效抑制六个HCC系的肿瘤生长。血管生成的抑制与FGFR/PDGFRβ/VEGFR2信号通路的失活相关。在原位接种模型中，Dovitinib有效抑制原发肿瘤生长和肺转移，并显著延长小鼠生存时间。^[2] Dovitinib给药导致显著的肿瘤生长抑制和肿瘤消退，包括多数已生成的肿瘤(500-1,000mm³)。^[3]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	体外激酶试验
激酶实验	Dovitinib对RTKs抑制的50%抑制浓度(IC50)值在时间分辨荧光(TRF)或放射性形式中测定，测量Dovitinib对磷酸盐被各自的酶转移到底物中的抑制。FGFR3，FGFR1，PDGFRβ，和VEGFR1-3的激酶域在50 mM HEPES (N-2-羟乙基哌嗪乙烷磺酸-N^′-2-乙磺酸)，pH 7.0，2 mM MgCl₂，10 mM MnCl₂，1 mM NaF，1 mM 二硫苏糖醇(DTT)，1 mg/mL 牛血清白蛋白(BSA)，0.25 μM生物素化的多肽底物(GGGGQDGKDYIVLPI)，和1到30 μM 三磷酸腺苷(ATP) (取决于对各自酶的K_m)中测定。ATP浓度达到或略低于K_m。对于c-KIT和FLT3反应，pH提高为7.5，ATP为0.2到8 μM，并含有0.25 到1 μM的生物素化底物肽(GGLFDDPSYVNVQNL)。反应在室温下培养1到4小时，磷酸化的多肽在包含停止反应缓冲液(25 mM EDTA [乙二胺四乙酸]，50 mM HEPES，pH 7.5)的链霉亲和素涂覆的微量滴定板中捕获。磷酸化的底物肽用DELFIA TRF系统使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66测量。Dovitinib的IC50浓度使用非线性回归与4.1版XL-Fit数据分析软件(IDBS)计算。集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，PDGFRα，胰岛素受体(InsR)，和胰岛素样生长因子受体1 (IGFR1)在ATP浓度接近K_m下测定。
细胞实验	细胞系	B9细胞，MM细胞系
	浓度	100 nM
	处理时间	48-96 小时
	方法	细胞活性通过3-(4,5-dimethylthiazol)-2,5-diphenyl tetrazolium (MTT)染料吸光度评估。细胞以5×10³ (B9 细胞)或2×10⁴ (MM 细胞系)细胞每孔的密度接种于96孔板。细胞与指示的30 ng/mL aFGF 和100 μg/mL肝素或1% IL-6以及逐渐增加浓度的Dovitinib进行培养。对每种浓度的Dovitinib，10 μL等份的药物或DMSO在培养基中稀释后加入。对于联合用药研究，细胞与指示的0.5 μM dexamethasone，100 nM Dovitinib，或两者同时进行培养。为评估Dovitinib对附着于BMSCs的MM细胞生长的作用，10⁴ KMS11细胞在BMSC涂覆的96孔板中，Dovitinib存在或不存在下进行培养。板培养48到96小时。对于巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)介导的生长的评估，5×10³ M-NFS-60细胞/孔与连续稀释的Dovitinib和10 ng/mL M-CSF，在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)不存在下进行培养。72小时后，细胞活性使用Cell Titer-Glo试验测定。每种实验条件以一式三份进行。
动物实验	动物模型	负荷KMS11细胞的8周大雌性BNX小鼠
	剂量	10，30，或60 mg/kg
	给药处理	p.o.

参考文献

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客户使用selleck产品的实验数据

: , Genome Biol, 2014, 15(8):428.

: 数据来源于[Data independently produced by , , Neoplasia, 2013, 15(8):975-88]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Urol Oncol, 2018, 36(8):365]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Mol Cells, 2016, 39(5):389-94]

Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate在文献中得到引用

Lysine acetylation restricts mutant IDH2 activity to optimize transformation in AML cells [ Mol Cell, 2021, S1097-2765(21)00507-4]	PubMed: 34289383
Targeting fibroblast growth factor receptors to combat aggressive ependymoma [ Acta Neuropathol, 2021, 10.1007/s00401-021-02327-x]	PubMed: 34046693
Newly identified members of fibroblast growth factor receptor 1 splice variants engage in crosstalk with the AXL/AKT axis in salivary adenoid cystic carcinoma [ Cancer Res, 2021, canres.1780.2020]	PubMed: 33408119
Effects of FGFR Tyrosine Kinase Inhibition in OLN-93 Oligodendrocytes [ Cells, 2021, 10(6)1318]	PubMed: 34070622
Entrectinib Induces Apoptosis and Inhibits the Epithelial-Mesenchymal Transition in Gastric Cancer with NTRK Overexpression [ Int J Mol Sci, 2021, 23(1)395]	PubMed: 35008821
TRK inhibitors block NFKB and induce NRF2 in TRK fusion-positive colon cancer [ Journal of Cancer, 2021, 12(21): 6356-6362]	PubMed: None
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17]	PubMed: 32070411
Effects of FGFR inhibitors TKI258, BGJ398 and AZD4547 on breast cancer cells in 2D, 3D and tissue explant cultures [ Cell Oncol (Dordr), 2020, 10.1007/s13402-020-00562-0]	PubMed: 33119860
Anti-Proliferative Effect of Allium senescens L. Extract in Human T-Cell Acute Lymphocytic Leukemia Cells [ Molecules, 2020, 26(1)E35]	PubMed: 33374788
RhoA/ROCKs signalling is increased by treatment with TKI-258 and leads to increased apoptosis in of SCC-4 oral squamous cell carcinoma cell line [ J Oral Pathol Med, 2020, 10.1111/jop.13143]	PubMed: 33222274

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