Trametinib (GSK1120212)

目录号：S2673 批次号：S267311

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化学数据

化学结构式 别名 JTP-74057 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C26H23FIN5O4
分子量 615.39 CAS号 871700-17-3
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 100 mg/mL (162.49 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 Trametinib (GSK1120212, JTP-74057)是一种高特异性的，有效的MEK1/2抑制剂，无细胞试验中IC50为0.92 nM/1.8 nM，对c-Raf， B-Raf， ERK1/2没有抑制活性。Trametinib 可激活自噬并诱导凋亡。
靶点
MEK1 [1]
(Cell-free assay)		 MEK2 [1]
(Cell-free assay)
0.92 nM 1.8 nM
体外研究

GSK1120212抑制 MBP 的磷酸化，对于不同亚型的Raf和MEK 而言，IC50在0.92 nM-3.4 nM。GSK1120212对c-Raf, B-Raf, ERK1和ERK2的激酶活性没有抑制作用。另外，GSK1120212对于其它98种激酶没有很强的抑制作用。GSK1120212对于人结肠癌细胞系有很强的抑制作用，其中HT-29和COLO205细胞组成型表达有活性的B-Raf突变，这两种细胞对GSK1120212最为敏感，IC50分别是0.48 nM 和 0.52 nM。含有k-Raf突变的细胞系对GSK1120212的敏感性介于如下范围，IC50是2.2-174 nM. 相反地，COLO320 DM细胞中B-Raf 和K-Ras均为野生型，因而即便在10 μM都对GSK1120212有抗性。用GSK1120212处理24小时可以诱导所有敏感细胞的细胞周期停滞在G1期。与此一致，GSK1120212处理使得大部分人结肠癌细胞系中p15INK4b 和/或p27KIP1的表达量上升。GSK1120212能诱导HT-29和COLO205细胞的凋亡，COLO205细胞更为敏感。[1] GSK1120212抑制外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子-α和白介素-6。 [2]
体内研究

按0.3 mg/kg或1 mg/kg 的剂量口服GSK1120212（一天一次共14天）能有效抑制HT-29肿瘤，1 mg/kg 的剂量可完全抑制肿瘤生长。在癌症组织中，一次口服1 mg/kg GSK1120212能完全抑制ERK1/2的磷酸化，14天后能提高p15INK4b和p27KIP1的表达量。在COLO205肿瘤模型中，0.3 mg/kg剂量的GSK1120212就足以抑制肿瘤生长，1 mg/kg剂量的GSK1120212可以使2/3的老鼠的肿瘤消退至可检测水平之下。[1] 0.1 mg/kg剂量的GSK1120212完全抑制佐剂性关节炎(AIA)和II型胶原诱导的关节炎(CIA) Lewis大鼠或DBA1/J小鼠。[2]
特征 药效大于PD0325901或AZD6244

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 Raf-MEK-ERK级联激酶检测
非磷酸化的髓鞘碱性蛋白（MBP）涂覆到ELISA板上，B-Raf/c-Raf的活性形式与非磷酸化MEK1/MEK2和ERERK2混合在10 μM ATP和12.5 mM MgCl2，其MOPS缓冲液中含有不同浓度的GSK1120212。 MBP的磷酸化是由抗磷酸化的MBP抗体进行检测。
细胞实验 细胞系 HT-29, HCT-15, HCT116, COLO205, LS-174T, SW480, SW620, T84, LoVo和COLO320
浓度 溶解在DMSO中至终浓度约10 μM
处理时间 3天或4天
方法

指数生长的细胞预培养在96孔组织培养板中24小时后用GSK1120212孵育。细胞生长是通过体外毒理学测定试剂盒（基于磺酰罗丹明B）检测。对于细胞凋亡测定，漂浮和贴壁细胞被收集并用70％乙醇固定。用PBS洗涤后，将细重胞悬在100微克/毫升RNA酶和25微克/毫升的碘化丙啶（PI）中，至于37℃黑暗中30分钟。每一个单细胞的DNA含量是用流式细胞仪Cytomics FC500或番石榴EasyCyte来确定。
动物实验 动物模型 雌雄BALB/c-nu/nu小鼠皮下注射HT-29或COLO205细胞
剂量 1 mg/kg/day
给药处理 口服

客户使用selleck产品的实验数据

数据来源于[Data independently produced by Cell Res, 2015, 25(5), 561-73]

数据来源于[Data independently produced by Nat Commun, 2015, 5, 5694]

数据来源于[Data independently produced by EMBO Rep, 2015, 16(1), 87-96]

数据来源于[Data independently produced by Nature, 2014, 510(7504), 283-7]

Trametinib (GSK1120212)在文献中得到引用

Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids [ Cell, 2024, 187(3):712-732.e38] PubMed: 38194967
Combined KRAS-MAPK pathway inhibitors and HER2-directed drug conjugate is efficacious in pancreatic cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):2503] PubMed: 38509064
Cancer cell genetics shaping of the tumor microenvironment reveals myeloid cell-centric exploitable vulnerabilities in hepatocellular carcinoma [ Nat Commun, 2024, 15(1):2581] PubMed: 38519484
Comprehensive mutational scanning of EGFR reveals TKI sensitivities of extracellular domain mutants [ Nat Commun, 2024, 15(1):2742] PubMed: 38548752
Oncostatin M signaling drives cancer-associated skeletal muscle wasting [ Cell Rep Med, 2024, 5(4):101498] PubMed: 38569555
Therapy-Induced Senescence Contributes to the Efficacy of Abemaciclib in Patients with Dedifferentiated Liposarcoma [ Clin Cancer Res, 2024, 30(4):703-718] PubMed: 37695642
Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a target of the tumor-suppressor E3 ligase FBXW7 [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(12):e2309902121] PubMed: 38483988
Dual targeting of MAPK and PI3K pathways unlocks redifferentiation of Braf-mutated thyroid cancer organoids [ Oncogene, 2024, 43(3):155-170] PubMed: 37985676
Biological and targeting differences between the rare KRAS A146T and canonical KRAS mutants in gastric cancer models [ Gastric Cancer, 2024, 10.1007/s10120-024-01468-8] PubMed: 38261067
Acquired NF2 mutation confers resistance to TRK inhibition in an ex vivo LMNA::NTRK1-rearranged soft-tissue sarcoma cell model [ J Pathol, 2024, 10.1002/path.6282] PubMed: 38613194

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