GSK256066

目录号：S2620 批次号：S262001

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化学数据

别名

N/A

储存条件
(自收到货起)

3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂

化学式

C₂₇H₂₆N₄O₅S

分子量

518.58

CAS号

801312-28-7

Solubility (25°C)*

体外

4-Methylpyridine (warmed with 50ºC water bath)

11 mg/mL (21.21 mM)

DMSO

Insoluble

Water

Insoluble

体内（现配现用）

澄清溶液

30%propylene glycol 1 5%Tween80 2 65%D5W

30mg/ml (57.85mM)

以 1 mL 工作液为例，取300μL100mg/ml的澄清propylene glycol储备液加到50μL Tween 80中，混合均匀使其澄清；然后继续加入650μL D5W定容至 1 mL。工作液请现配现用！

* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

GSK256066是一种选择性的PDE4B(与A-D亚型具有相等的亲和力)抑制剂，IC50为3.2 pM，比作用于PDE1/2/3/5/6选择性高38万倍以上，作用于PDE4B比作用于PDE7选择性高2500倍以上。Phase 2。

靶点

PDE4B ^[1]

3.2 pM

体外研究

GSK256066 是缓慢但紧密结合的PDE4B抑制剂，IC50为3.2 pM。GSK256066作用于PBMCs，强有效抑制LPS刺激的TNFα产生，pIC50 为11.0，IC50 为10 pM，GSK256066作用于人全血培养物，pIC50为9.90，IC50为 126 pM。GSK256066高选择性抑制 PDE4(是抑制PDE1,PDE2, PDE3, PDE5, 和PDE6的3.8×10⁵多倍，是抑制PDE7的2.5×10³多倍)。GSK256066 同等亲和力抑制PDE4亚型A-D。^[1]

体内研究

GSK256066按溶于水悬浮液中给药，抑制LPS诱导的肺中性粒细胞，ED50 为 1.1 μg/kg,按30 μg/kg剂量，则最大抑制72%。GSK256066按干粉制剂给药，抑制LPS诱导的肺中性粒细胞，ED50为2.9 μg/kg,则最大抑制62%。GSK256066 作用于雄性 CD 大鼠，具有温和的血浆清除率，为39 ml/min/kg,适度的分布体积，为0.8 L/kg,及相对短的半衰期，为1.1 小时。^[1] GSK256066按按溶于水悬浮液中按30 μg/kg剂量气管内给药处理大鼠，则维持高的肺浓度，为2.6 μg/g。^[2] GSK256066按10 μg/kg剂量在不同时间(2, 6, 12, 18, 24, 和 36 h)气管内给药处理，然后再用LPS处理，则抑制脂多糖(LPS)诱导的急性肺炎大鼠模型中LPS诱导的肺部嗜中性。GSK256066按0.3-100 μg/kg剂量处理大鼠，抑制LPS诱导的呼出NO的增高，ED50为35 μg/kg。GSK256066按10 μg/kg 剂量处理大鼠半小时，再使用OVA处理, 则抑制OVA诱导的肺部嗜酸性粒细胞增多，ED50为0.4 μg/kg。^[3]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	SPA检测和荧光偏振检测
激酶实验	在SPA检测中，溶于含8.3 mM MgCl₂, 1.7 mM EGTA, 和 0.05% (w/v) BSA的50 mM Tris-HCl, pH 7.5中的75 μl PDE 酶与2 μl GSK256066 溶液或DMSO 预温育30分钟。PDE1 检测中，实验buffer 含4 μg/ml 钙调蛋白和1 mM CaCl₂，不含任何EGTA。加入25 μl[³H]cAMP (PDE3, PDE4, 和PDE7终浓度为10 nM) 或[³H]cGMP(PDE1,PDE2, PDE5, 和 PDE6终浓度为36 nM)开始实验。温育1小时后，加入50 μl SPA 磁珠的水悬浮液(每孔约为1 mg )终止反应，再温育至少10分钟后，同事液体闪烁计数法测定结合的放射性。荧光偏振检测中，溶于含10 mM MgCl₂, 0.1% (w/v) BSA,和 0.05% (w/v) NaN₃的10 mM Tris-HCl buffer，pH 7.2中的10 μl PDE酶与0.5 μl GSK25606溶液或DMSO 预温育 30分钟。加入10 μl荧光-cAMP(终浓度为40 nM) 开始检测，40分钟后，通过加入60 μl IMAP 结合试剂终止反应。使用分析仪或 Aquest酶标仪测量平行光与垂直光的比率。
细胞实验	细胞系	原代人外周血单核细胞和全血细胞
	浓度	10 μM
	处理时间	1 小时
	方法	肝素化血液(100 μl) 与0.5 或 1.0 μl GSK256066 或DMSO（终浓度为0.4或0.8% )在37^oC下含5% CO₂环境下温育1小时。然后使用1 ng/ml LPS刺激样本，1 ng/ml LPS溶于含10%胎牛血清，1% l-谷氨酸, 和1% 青霉素/链霉素的RPMI 1640 培养基。加入50 或 100 μl 生理盐水(0.138% NaCl)，在37^oC下含5% CO₂的环境下温育20小时，1.3×10³g下离心10分钟后收集稀释血浆，使用电化学发光检测法测定TNF-α。50μl 全细胞或 PBMC 实验的上清液与50 μl 链霉亲和素/生物素化的抗-TNF-α 抗体混合物, 25 μl 钌标记的抗-TNF-α单克隆抗体，和含 0.1% BSA 的 100 μl PBS温育2小时。在IGEN仪器上读取电化学，从每个实验板的人类重组TNF-α的标准曲线计算 TNF-α浓度。
动物实验	动物模型	雄性CD大鼠
	剂量	0.1-100 μg/kg
	给药处理	气管滴注作为水溶性悬浮液，或使用干粉处理2小时。

参考文献

GSK256066在文献中得到引用

Acute Lung Functional and Airway Remodeling Effects of an Inhaled Highly Selective Phosphodiesterase 4 Inhibitor in Ventilated Preterm Lambs Exposed to Chorioamnionitis [ Pharmaceuticals (Basel), 2022, 16(1)29]	PubMed: 36678525
Detrimental Effects of an Inhaled Phosphodiesterase-4 Inhibitor on Lung Inflammation in Ventilated Preterm Lambs Exposed to Chorioamnionitis Are Dose Dependent. [ J Aerosol Med Pulm Drug Deliv, 2019, 32(6):396-404]	PubMed: 31573405

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