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别名 | HMPL-504, Volitinib | 储存条件 (自收到货起) |
3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂 |
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化学式 | C17H15N9 |
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分子量 | 345.36 | CAS号 | 1313725-88-0 | ||||
Solubility (25°C)* | 体外 | DMSO | 69 mg/mL (199.79 mM) | ||||
Water | Insoluble | ||||||
Ethanol | Insoluble | ||||||
体内(现配现用) |
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations. |
产品描述 | Savolitinib (Volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、选择性的MET抑制剂,在对多种病例迹象中进行临床研发,如乳头状肾细胞癌。其对c-Met和p-Met的IC50分别为5 nM和3 nM。相对于所检测的274种激酶,Savolitinib对c-Met具有精确的选择性。 | ||||
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靶点 |
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体外研究 | Volitinib具有精确的激酶选择性和效力[1]。在胃癌细胞株面板中,Volitinib具有高选择性,在cMET调节异常的细胞系中有效地抑制细胞生长(EC50的范围为0.6 nM/L-12.5 nM/L)[2]。Volitinib具有良好的细胞膜通透性,在Caco-2细胞单层中没有外排转运。在人类肝脏微粒体中,Volitinib没有显著地可逆性或基于机理的CYP抑制作用。在人类肝脏细胞中,也不诱导CYP1A2和CYP3A4[3]。 | ||||
体内研究 | 在小鼠药代动力学研究实验中(ICR小鼠),Volitinib的清除率是4.28 L/(h·kg),半衰期为1.7小时。尽管其口服生物利用度仅为中等水平(F=27.2%),但其总的血浆暴露量高。在皮下注射U87MG的异种移植瘤模型中,Volitinib具有剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用[1]。其处理将导致c-MET信号的药效学的调整,在3/3 cMET-dysregulated GC PDX模型中形成有效的肿瘤瘀[2]。Volitinib具有中等的血浆蛋白结合率,在大鼠、狗和人类中为60%~60%,在小鼠中为40%,在猴子中为80%;在大鼠中,volitinib在不同的组织器官中广泛分布,在肝脏、肾脏中具有高暴露量,而在脑、脊髓和睾丸中的暴露量低于血浆暴露量。在小鼠、大鼠、狗的药代动力学研究中,Volitinib具有快速的口服吸收率(Tmax<2.5 h)和高暴露量,口服生物利用度分别为27.2%, 42.6%, 86.3%,体内清除率(CL)分别为11.0, 11.8和3.5 mL/min/kg,在稳定状态下的分布体积(Vss)分别为0.4, 1.4和1.4 L/kg。在大鼠中,剂量为1-25 mg/kg的Volitinib具有线性药代动力学特征,而在狗中,浓度为2-10 mg/kg的Volitinib具有先行药代动力学。食物的摄取对其在狗中的药代动力学几乎没有影响。而在猴子中,volitinib具有高的提取率(CL=17.2 mL/min/kg)。在猴子中,volitinib的低口服生物利用度可能是过度的首关提取所造成。总的来说,volitinib具有良好的临床前PK/ADME属性[3]。 |
细胞实验 | 细胞系 | NCI-H441细胞 |
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浓度 | -- | |
处理时间 | 1 h | |
方法 | 将NCI-H441细胞以15,000 cells/孔的密度铺于96孔板,予以含10%FBS的RPMI-1640培养基进行培养。培养过夜后,用逐级稀释的待检测化合物对细胞进行处理,37℃处理1小时。然后将培养基移除,加入100 μL/孔的lysis buffer对细胞进行裂解。将含有cell lysate的孔板置于-80℃过夜。第二天,将孔板置于冰上融解,轻轻混匀。将25 μL/孔的融解产物加入到包被有anti-p-Met抗体的试验板,检测p-c-Met信号。在450 nm和570 nm处检测p-c-Met水平。 |
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动物实验 | 动物模型 | Female athymic mice |
剂量 | 1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.) | |
给药处理 | oral administration/i.v. |
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Virtual screening and biological evaluation to identify pharmaceuticals potentially causing hypertension and hypokalemia by inhibiting steroid 11β-hydroxylase [ Toxicol Appl Pharmacol, 2023, 475:116638] | PubMed: 37499767 |
Patient-derived exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic MET in advanced gastric cancer [ Sci Adv, 2023, 9(47):eadk1098] | PubMed: 38000030 |
Crizotinib attenuates cancer metastasis by inhibiting TGFβ signaling in non-small cell lung cancer cells [ Exp Mol Med, 2022, 54(8):1225-1235] | PubMed: 35999455 |
MET-induced CD73 restrains STING-mediated immunogenicity of EGFR-mutant lung cancer [ Cancer Res, 2022, CAN-22-0770] | PubMed: 36066413 |
The FAM3C locus that encodes interleukin-like EMT inducer (ILEI) is frequently co-amplified in MET-amplified cancers and contributes to invasiveness [ J Exp Clin Cancer Res, 2021, 40(1):69] | PubMed: 33596971 |
Targeted inhibition of c-MET by podophyllotoxin promotes caspase-dependent apoptosis and suppresses cell growth in gefitinib-resistant non-small cell lung cancer cells [ Phytomedicine, 2021, 80:153355] | PubMed: 33039730 |
Combination of type I and type II MET tyrosine kinase inhibitors as therapeutic approach to prevent resistance [ Mol Cancer Ther, 2021, molcanther.0344.2021] | PubMed: 34789563 |
CRISPR screens in cancer spheroids identify 3D growth-specific vulnerabilities [ Nature, 2020, 580(7801):136-141] | PubMed: 32238925 |
Molecular mechanisms of acquired resistance to MET tyrosine kinase inhibitors in patients with MET exon 14 mutant NSCLC. [ Clin Cancer Res, 2020, 10.1158/1078-0432.CCR-19-3608] | PubMed: 32034073 |
Synergistic Effects of Combination Therapy With AKT and mTOR Inhibitors on Bladder Cancer Cells [ Int J Mol Sci, 2020, 18;21(8):2825] | PubMed: 32325639 |
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