KPT 9274 (ATG-019)

目录号：S8444 批次号：S844403

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化学数据

别名

N/A

储存条件
(自收到货起)

3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂

化学式

C₃₅H₂₉F₃N₄O₃

分子量

610.62

CAS号

1643913-93-2

Solubility (25°C)*

体外

DMSO

100 mg/mL (163.76 mM)

Ethanol

100 mg/mL (163.76 mM)

Water

Insoluble

体内（现配现用）

澄清溶液

5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O

2.5mg/ml (4.09mM)

以 1 mL 工作液为例，取50μL50mg/ml的澄清DMSO储备液加到400μL PEG300中，混合均匀使其澄清；向上述体系中加入50μLTween80，混合均匀使其澄清；然后继续加入500μL ddH2O定容至 1 mL。工作液请现配现用！

* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

KPT 9274 ( ATG-019) 是一种具有口服活性的小分子化合物，是非竞争性的PAK4和NAMPT双重抑制剂。在cell-free的酶活实验中，对NAMPT的IC50值约为120 nM。

靶点

PAK4 ^[1] (Cell-free assay)	NAMPT ^[1] (Cell-free assay)
	~120 nM

体外研究

在几种人类胃细胞癌细胞系中，KPT-9274可干扰PAK4和NAD生物合成途径，由而导致G2/M期转换减少、诱导细胞凋亡、减少细胞侵袭和迁移。KPT-9274对PAK4途径的抑制可减少核定位β-catenin、Wnt/β-catenin信号靶标cyclin D1和c-Myc^[1]。

体内研究

对移植有786-O (VHL-mut)人类胃癌细胞的移植瘤动物模型进行KPT-9274给药，能引起浓度依赖性的肿瘤生长抑制作用，而没有明显毒性^[1]。KPT-9274同样在通过皮下注射移植有胰腺导管腺癌和癌干细胞的移植瘤模型中具有显著的抗肿瘤活性。KPT-9274在体内具有良好的药代动力学特征，在小鼠中耐受良好，静脉注射或口服200 mg/kg剂量药物时，没有观测到毒性作用^[2]。

细胞实验	细胞系	786-0, ACHN, Caki-1和U-2 OS细胞
浓度	1μM 和 5μM
处理时间	12小时
方法	利用transwell小室，检测体外细胞迁移和侵袭能力。对于细胞迁移实验，将1.5×10⁴个细胞接种于聚碳酸酯滤器（polycarbonate filters），即上室。在上室和下室中加入0.6 ml生长培养基和DMSO（或KPT-9274）。孵育12小时后，用棉签擦去滤膜上侧的非侵袭细胞，将下侧细胞用甲醇固定，Giemsa solution染色。而对于细胞侵袭实验，在聚碳酸酯膜上实侧铺上一层Matrigel，将2.5×10⁴个细胞接种于其上，孵育20小时。收集吸附于滤膜下层表面的细胞，在光学显微镜下进行计数。
动物实验	动物模型	786-O (VHL-mut) human RCC xenograft model (nude mice)
剂量	100 和 200 mg/kg
给药处理	by oral gavage

参考文献

[1] Abu Aboud O, et al. Mol Cancer Ther. 2016, 15(9):2119-29.

KPT 9274 (ATG-019)在文献中得到引用

Genomic and transcriptomic profiling of peripheral T cell lymphoma reveals distinct molecular and microenvironment subtypes [ Cell Rep Med, 2024, 5(2):101416]	PubMed: 38350451
Inhibition of nicotinamide dinucleotide salvage pathway counters acquired and intrinsic poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor resistance in high-grade serous ovarian cancer [ Sci Rep, 2023, 13(1):3334]	PubMed: 36849518
M2 macrophages drive leukemic transformation by imposing resistance to phagocytosis and improving mitochondrial metabolism [ Sci Adv, 2023, 9(15):eadf8522]	PubMed: 37058562
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 10.1016/j.bbrep.2023.101544]	PubMed: 37720313
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 35:101544]	PubMed: 37720313
Targeting PAK4 to reprogram the vascular microenvironment and improve CAR-T immunotherapy for glioblastoma [ NAT CANCER, 2021, 2, 83–97]	PubMed: None

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