Lorlatinib (PF-6463922)

目录号：S7536 批次号：S753605

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化学数据

化学结构式 别名 N/A 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C21H19FN6O2
分子量 406.41 CAS号 1454846-35-5
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 81 mg/mL (199.3 mM)
Ethanol 81 mg/mL (199.3 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 Lorlatinib (PF-6463922)是一个强效的，双重 ALK/ROS1 的抑制剂，对ROS1, ALK (WT), 以及ALK (L1196M)的Ki分别为<0.02 nM, <0.07 nM, 和0.7 nM。PF-06463922 可诱导凋亡。Phase 1。
靶点
ROS1 [1]
(Cell-free assay)		 ALK [1]
(Cell-free assay)		 ALK (L1196M) [1]
(Cell-free assay)		 LTK (TYK1) [1]
(Cell-free assay)		 FER [1]
(Cell-free assay)		 View More
<0.02 nM(Ki) <0.07 nM(Ki) 0.07 nM(Ki) 2.7 nM 3.3 nM
体外研究 PF-06463922对ALK和大量ALK临床突变型表现出显著的细胞活性，IC50范围为0.2 nM-77 nM。[1]在含有SLC34A2-ROS1 融合物的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中，PF-06463922显著抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。[2] 在含有非突变型ALK或突变型ALK融合物的NSCLC 细胞中，PF-06463922也表现出有效的生长抑制活性，并诱导细胞凋亡。[3]
体内研究 在大鼠体内，PF-06463922显示出低血浆清除率，适度的分布容积，合理的半衰期，对低P-糖蛋白1介导的外排敏感性低，且生物利用度为100%。[1]在体内，表达人CD74-ROS1 和 Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中，PF-06463922表现出细胞减少性抗癌作用，通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子，以及对肿瘤中细胞周期蛋白D1的抑制发挥作用。[2]在负荷肿瘤移植物，过表达EML4-ALK，EML4-ALK-L1196M，EML4-ALK-G1269A，EML4-ALK-G1202R 或NPM-ALK的小鼠体内，PF-06463922也表现出显著的抗肿瘤活性。[3]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 生化激酶试验
重组人野生型和突变型ALK激酶域蛋白(氨基酸 1093–1411)在内部使用杆状病毒表达产生，通过与MgATP自身磷酸化预活化，并使用微流体迁移率改变法测定激酶活性。反应包含1.3 nM野生型ALK或0.5 nM突变型ALK(反应1小时后，产生15–20% 多肽底物磷酸化)，3 μM 5-FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2)，5 mM MgCl2，和25 mM Km 水平的ATP Hepes溶液，pH 7.1。动力学和晶体学研究表明，抑制剂是ATP竞争性的。Ki值通过将转化(%)拟合为竞争性抑制方程计算。ROS1酶的测定同上所诉的ALK，除了使用0.25 nM重组人ROS1催化域(氨基酸1883–2347)。激酶抑制选择性使用206个激酶评估。

客户使用selleck产品的实验数据

数据来源于[Data independently produced by , , Oncotarget, 2016, DOI: 10.18632/oncotarget.13541.]

数据来源于[Data independently produced by , , Mol Cancer Res, 2018, 10.1158/1541-7786.MCR-18-0171]

数据来源于[Data independently produced by , , Int J Oncol, 2017, 51(5):1533-1540]

Lorlatinib (PF-6463922)在文献中得到引用

NVL-520 Is a Selective, TRK-Sparing, and Brain-Penetrant Inhibitor of ROS1 Fusions and Secondary Resistance Mutations [ Cancer Discov, 2023, 13(3):598-615] PubMed: 36511802
Circulating tumor DNA reveals mechanisms of lorlatinib resistance in patients with relapsed/refractory ALK-driven neuroblastoma [ Nat Commun, 2023, 14(1):2601] PubMed: 37147298
Combination Therapies Targeting ALK-aberrant Neuroblastoma in Preclinical Models [ Clin Cancer Res, 2023, 29(7):1317-1331] PubMed: 36602782
Discovery of oncogenic ROS1 missense mutations with sensitivity to tyrosine kinase inhibitors [ EMBO Mol Med, 2023, 10.15252/emmm.202217367] PubMed: 37587872
Adaptive resistance to lorlatinib via EGFR signaling in ALK-rearranged lung cancer [ NPJ Precis Oncol, 2023, 7(1):12] PubMed: 36702855
FGFR blockade inhibits targeted therapy-tolerant persister in basal FGFR1- and FGF2-high cancers with driver oncogenes [ NPJ Precis Oncol, 2023, 7(1):107] PubMed: 37880373
FGFR blockade inhibits targeted therapy-tolerant persister in basal FGFR1- and FGF2-high cancers with driver oncogenes [ NPJ Precis Oncol, 2023, 7(1):107] PubMed: 37880373
Pan-HER inhibitors overcome lorlatinib resistance caused by NRG1/HER3 activation in ALK-rearranged lung cancer [ Cancer Sci, 2023, 10.1111/cas.15579] PubMed: 36086904
Pan-HER inhibitors overcome lorlatinib resistance caused by NRG1/HER3 activation in ALK-rearranged lung cancer [ Cancer Sci, 2023, 114(1):164-173] PubMed: 36086904
Tyrosine Kinase Inhibitors Target B Lymphocytes [ Biomolecules, 2023, 13(3)438] PubMed: 36979373

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