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别名 | PHA-848125 | 储存条件 (自收到货起) |
3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂 |
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化学式 | C25H32N8O |
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分子量 | 460.57 | CAS号 | 802539-81-7 | |
Solubility (25°C)* | 体外 | DMSO | 92 mg/mL (199.75 mM) | |
Water | Insoluble | |||
Ethanol | Insoluble | |||
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations. |
产品描述 | Milciclib是一种有效的,ATP竞争性CDK抑制剂,作用于CDK2,IC50为45 nM,作用于CDK2比作用于CDK1, 2, 4, 5和7选择性高3倍以上,同时也是TRKA的抑制剂IC50为 53nM。 Milciclib (PHA-848125)可通过自噬来诱导细胞死亡。Phase 2。 | |||||||||||
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靶点 |
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体外研究 | PHA-848125有效抑制细胞周期蛋白(cyclin)A/CDK2, IC50为45 nM,PHA-84812为ATP竞争性抑制剂。PHA-848125也抑制cyclin H/CDK7,cyclin D1/CDK4,p35/CDK5,cyclin E/CDK2,及cyclin B/CDK1活性,IC50 分别为of 0.15, 0.16, 0.265, 0.363, 0.398 μM。[1]PHA-848125作用于大部分对PHA-848125敏感的细胞系时,诱导细胞周期停在G1期,这种抑制存在浓度依赖性。PHA-848125也破坏视网膜神经胶质瘤蛋白在CDK2和CDK4特定位点的磷酸化作用, 降低视网膜神经胶质瘤蛋白和cyclin A水平,且增强 p21(Cip1), p27(Kip1)和p53表达。TMZ,BG和 PHA-848125联用作用于细胞生长产生协同效果。 [2] | |||||||||||
体内研究 | PHA-848125可以高效作用于A2780人类卵巢癌模型。PHA-848125按40mg/kg剂量每天2次处理K-Ras(G12D)LA2鼠,持续处理10天,处理结束时,明显抑制肿瘤生长。 [3]在多种人类移植瘤模型,致癌物诱导的肿瘤模型,及扩散性原代白血病模型中,口服处理PHA-848125,具有明显的抗癌活性。 [4] |
激酶实验 | 激酶抑制实验 | |
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加入[γ-33P]ATP,最佳Buffer,和辅因子,通过特定激酶使特定肽段和蛋白底物转磷酸化。测定PHA-848125作用于CDKs和其他38种激酶的有效性,测定相关IC50值。计算不同ATP和特定底物的KM值,在最佳ATP(2Km)和底物(5Km)浓度时进行实验。这样设置有利于比较PHA-848125作用于各种激酶的IC50值,可测评PHA-848125的生化数据。 | ||
细胞实验 | 细胞系 | 恶性黑色素瘤细胞 |
浓度 | 5.7 mg/ml | |
处理时间 | 2小时 | |
方法 | 恶性黑色素瘤细胞按2×104个细胞/ml悬浮在培养基中,按50μL等份分配到96孔板上,在37oC下粘附过夜。加入PHA-848125或TM,在含5% CO2环境中37oC下温育5天。测定和MGMT抑制剂BG联用时TMZ的细胞毒性。加入10 μM BG,2小时后加入TMZ。对照组细胞用BG或DMSO单独处理。 用BG或DMSO单独处理的细胞生长与没有处理的细胞生长没有区别。加入PHA-848125,2小时后,BG处理的细胞丧失MGMT活性,活性丧失持续到实验结束。正常黑色素细胞按1.6×105个细胞/ml悬浮在MGM培养基上, 每孔50 μl,用TMZ + BG处理细胞,或PHA-848125处理细胞。温育结束时,进行MTT实验测定细胞生长。0.1 mg MTT (溶于20 μl PBS)加到每孔中,细胞在 37oC下温育4小时。用含20% SDS,和50%N,N-二甲基甲酰胺,pH 为4.7的buffer(每孔0.1ml)溶解细胞。过夜温育后,使用3550-UV酶标仪在在595 nm处读取吸光值。 | |
动物实验 | 动物模型 | K-Ras(G12D)LA2鼠 |
剂量 | 按40 mg/kg剂量每天处理2次,持续10天 | |
给药处理 | 口服处理 |
数据来源于[Data independently produced by , , PLoS ONE, 2018, 13(2): e0193344]
Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression [ medRxiv, 2023, 2023.11.13.23298409] | PubMed: 38014221 |
Visual barcodes for clonal-multiplexing of live microscopy-based assays [ Nat Commun, 2022, 13(1):2725] | PubMed: 35585055 |
The role of drug efflux and uptake transporters ABCB1 (P-gp), ABCG2 (BCRP) and OATP1A/1B and of CYP3A4 in the pharmacokinetics of the CDK inhibitor milciclib [ Eur J Pharm Sci, 2021, 159:105740] | PubMed: 33524505 |
The role of drug efflux and uptake transporters ABCB1 (P-gp), ABCG2 (BCRP) and OATP1A/1B and of CYP3A4 in the pharmacokinetics of the CDK inhibitor milciclib [ Eur J Pharm Sci, 2021, S0928-0987(21)00042-7] | PubMed: 33524505 |
Differential reprogramming of breast cancer subtypes in 3D cultures and implications for sensitivity to targeted therapy [ Sci Rep, 2021, 11(1):7259] | PubMed: 33790333 |
Infant high grade gliomas comprise multiple subgroups characterized by novel targetable gene fusions and favorable outcomes. [ Cancer Discov, 2020, 1 pii: CD-19-1030] | PubMed: 32238360 |
A Patient-Derived Cell Atlas Informs Precision Targeting of Glioblastoma [ Cell Rep, 2020, 32(2):107897] | PubMed: 32668248 |
Tethering of Telomeres to the Nuclear Envelope Is Mediated by SUN1-MAJIN and Possibly Promoted by SPDYA-CDK2 During Meiosis [ Front Cell Dev Biol, 2020, 8:845] | PubMed: 33015044 |
Development and validation of an LC-MS/MS method for the quantitative analysis of milciclib in human and mouse plasma, mouse tissue homogenates and tissue culture medium [ J Pharm Biomed Anal, 2020, 190:113516] | PubMed: 32784092 |
Single-cell RNA-seq highlights intra-tumoral heterogeneity and malignant progression in pancreatic ductal adenocarcinoma. [ Cell Res, 2019, 29(9):725-738] | PubMed: 31273297 |
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