AEE788 (NVP-AEE788)
AEE788 (NVP-AEE788)是一种有效的EGFR和HER2/ErbB2抑制剂，IC50分别为2 nM和6 nM，对VEGFR2/KDR， c-Abl， c-Src，和Flt-1作用效果稍弱，对Ins-R， IGF-1R， PKCα和CDK1没有抑制作用。Phase 1/2。
AEE788 (NVP-AEE788) Chemical Structure
CAS: 497839-62-0
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EGFR抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| Jeko B cells | Function assay | 2 h | Inhibition of PI3Kdelta in human Jeko B cells assessed as inhibition of Akt phosphorylation after 2 hrs, IC50=0.017 μM | 25514658 | |
| Huh7 | Cytotoxicity assay | Cytotoxicity against human hepatocellular carcinoma cell line (Huh7), CC50=27.83 Μm | 18579783 | ||
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生物活性
| 产品描述 | AEE788 (NVP-AEE788)是一种有效的EGFR和HER2/ErbB2抑制剂，IC50分别为2 nM和6 nM，对VEGFR2/KDR， c-Abl， c-Src，和Flt-1作用效果稍弱，对Ins-R， IGF-1R， PKCα和CDK1没有抑制作用。Phase 1/2。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | AEE788是新合成的口服小分子多靶点激酶抑制剂。 | |||||||||||
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | AEE788也抑制KDR, c-Abl, c-Src,和Flt-1，IC50为50-80 nM。AEE788对ErbB-4, PDGFR-β, Flt-3, Flt-4, RET,和c-Kit没有作用效果，也不抑制Ins-R, IGF-1R, PKC-α,和PKA。AEE788作用于A431细胞，有效抑制EGFR磷酸化，IC50为11 nM。AEE788作用于CHO细胞和BT-474细胞，分别抑制KDR和ErbB2的磷酸化, 对A31细胞PDGF诱导的磷酸化作用没有影响。AEE788抑制NCI-H596, MK, BT-474，和SK-BR-3细胞增殖，IC50分别为78, 56, 49和381 nM。AEE788也抑制EGFR突变包括32D/EGFR和32D/EGFRvIII促进的细胞增殖。AEE788 也抑制EGF和VEGF促进的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖，IC50分别为43和155 nM。[1] AEE788 作用于人类皮肤SCC细胞系(Colo16, HaCaT, SRB1,和SRB12细胞)抑制EGFR, VEGFR-2, Akt, 和MAPK的磷酸化, 导致生长得到抑制，且诱导凋亡。[2]AEE788为0.2-1.0μM时，作用于HT29细胞，抑制 EGFR和Akt的磷酸化。[3]AEE788作用于髓母细胞瘤细胞系，抑制细胞增殖，抑制EGF和神经调节蛋白诱导的HER1, HER2, 和HER3激活。AEE788 作用于对化学剂敏感且抗化学剂的髓母细胞瘤细胞时抑制生长。[4] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 蛋白激酶实验 | |||
| 使用重组谷胱甘肽S转移酶融合的激酶域在96孔板(30 μL)上进行激酶反应，持续15-45分钟。使用[γ33P]ATP 作为磷酸供体，多聚GluTyr-(4:1)肽作为受体，蛋白激酶C-α, CDK1/cycB和蛋白激酶A分别作为是硫酸精鱼蛋白(200 μg/mL),组蛋白H1(100μg/mL),和七肽 Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly，且作为肽底物。每种最佳激酶实验ATP浓度按如下选择：1.0 μM (c-Kit, c-Met, c-Fms, c-Raf-1,和RET), 2.0 μM (EGFR, ErbB2, ErbB3, 和ErbB4), 5.0 μM(c-Abl), 8.0 μM (Flt-1, Flt-3, Flt-4, Flk, KDR, FGFR-1, 和 Tek), 10.0 μM (PDGFRβ, 蛋白激酶C-α, 和CDK 1), 和20.0 μM (c-Src和蛋白激酶A)。加入20 μL 125 mMEDTA终止反应。30μL(c-Abl,c-Src,IGF-1R,RET-Men2A,和RET-Men2B)或40 μL (所有其他激酶)反应混合物转移到Immobilon-聚二氟乙烯膜,用0.5% H3PO4 预浸，装在真空管中。用200 μL 0.5% H3PO4冲洗，转移膜，用1.0% H3PO4 洗四次，用乙醇洗一次。烘干膜，计数，置于Packard TopCount 96孔板上，每孔加入10 μL Microscint。分析抑制百分率的回归曲线和至少三次平行实验数值的平均值计算IC50值。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | T24, BT-474, SK-BR-3, 和NCI-H596细胞 | ||
| 浓度 | 10 μM左右 | |||
| 孵育时间 | 4或6天 | |||
| 方法 | 细胞按每孔1.5×103个接种在96孔板上，37oC下温育过夜, 实验第一天加入AEE788稀释液，最高浓度为10 μM。再次温育4(T24)或6 (BT-474, SK-BR-3, 和NCI-H596)天, 细胞和3.3% v/v戊二醛混合,用水冲洗，用0.05% w/v 亚甲基蓝染色。用3% HCl洗去染料，使用SpectraMax 340分光光度计在665 nm处测定吸光值。使用精确的曲线拟合测定IC50值。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | AEE788作用于NCI-H596或DU145移植瘤模型，抑制肿瘤生长, 只轻微改变体重，这种作用存剂量依赖性。AEE788按50mg/kg剂量作用于NeuT/ErbB2 GeMag模型诱导肿瘤衰退达57%。AEE788作用于A431肿瘤和GeMag 肿瘤，分别有效抑制EGF诱导的EGFR磷酸化和ErbB2磷酸化。AEE788抑制VEGF诱导的血管生成，这样作用存在剂量依赖性，但是不会抑制FGF诱导的血管生成。[1] AEE788按50 mg/kg剂量作用于Colo16移植瘤，抑制54%肿瘤生长, 因为EGFR, VEGFR, Akt,和MAPK的磷酸化得到抑制。[2] AEE788按50 mg/kg剂量作用于盲肠和腹膜，也抑制肿瘤生长，抑制50%以上，且作用于移植在裸鼠盲肠的HT29细胞时，降低淋巴癌转移的发生率，抑制达70%，对体重没有影响。AEE788 作用于HT29盲肠癌，明显降低pEGFR和pVEGFR 的表达水平，但是不改变EGF, VEGF, EGFR, 或VEGFR的表达水平。和CPT-11联用, AEE788明显抑制淋巴癌转移 [3] AEE788抑制 Daoy, DaoyPt, 和DaoyHER2 移植瘤的生长，抑制分别达51%, 45%,和72%。[4] AEE788作用于K562肿瘤细胞，可以促进 LBH589调节的活性氧簇的产生，可以增强凋亡。[5] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 携带NCI-H596, DU145, A431, B16和致癌的转染NeuT的HC11细胞的雌性BALB/c裸鼠 |
| Dosages | 50 mg/kg | |
| Administration | 口服处理 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00107237 | Completed | Brain and Central Nervous System Tumors |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
October 2003 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT00118456 | Completed | Cancer |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
July 2003 | Phase 1 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 440.58 | 分子式 | C27H32N6 |
| CAS号 | 497839-62-0 | SDF | Download AEE788 (NVP-AEE788) SDF |
| Smiles | CCN1CCN(CC1)CC2=CC=C(C=C2)C3=CC4=C(N3)N=CN=C4NC(C)C5=CC=CC=C5 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 88 mg/mL ( (199.73 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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