Zibotentan (ZD4054)

Zibotentan (ZD4054)是一种特异性的Endothelin (ET)A拮抗剂,IC50为21 nM,对ETB没有抑制活性。Phase 3。

Zibotentan (ZD4054) Chemical Structure

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CAS: 186497-07-4

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10mM (1mL in DMSO) RMB 2371.15 现货
5mg RMB 1391.67 现货
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Endothelin Receptor抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 Zibotentan (ZD4054)是一种特异性的Endothelin (ET)A拮抗剂,IC50为21 nM,对ETB没有抑制活性。Phase 3。
靶点
ET-A [1]
21 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 在人和大鼠平滑肌细胞中,Zibotentan特异性抑制ETA介导的抗凋亡作用,但是对ETB介导的促凋亡作用没有影响,Zibotentan以高亲和力结合于内皮素A受体(ETA),Ki为13 nM,而对内皮素B受体(ETB)没有亲和力,IC50>10 μM。[1]在分泌ET-1,并表达ETA 与 ETB mRNA的卵巢癌细胞系HEY和OVCA 433中,1 μM Zibotentan处理抑制ET-1诱导的促有丝分裂活性。[2] ZD4054 (1 μM)抑制HEY和OVCA 433细胞中ET-1诱导的EGFR反式激活。HEY和OVCA 433细胞中,通过增强E-钙粘蛋白的表达和启动子活性,并抑制血管内皮生长因子(VEGF)分泌与侵袭,Zibotentan (1 μM)逆转ET-1介导的上皮-间质转化(EMT)。[3] Zibotentan也能有效抑制SKOV-3和A-2780细胞中基础和ET-1诱导的细胞增殖,这与AKT和p42/44MAPK磷酸化的抑制相关,也与通过bcl-2的抑制和caspase-3与聚(ADP-核糖)聚合酶蛋白质的激活,导致细胞凋亡增加相关。[4]
激酶实验 受体结合试验
Zibotentan (不同浓度)对125碘-ET-1与克隆人ETA的结合的抑制使用放射性配体结合技术评估。人重组ETA在小鼠红白血病细胞中表达,制备细胞膜用于竞争性结合研究,使用125碘-ET-1作为放射性配体。培育在Zibotentan存在下重复3份进行,100 pM 至100 μM处于半对数增量,ET-1结合的抑制表示为具有95%置信区间(CI)的几何平均数pIC50值(抑制50%结合的浓度)。在进一步受体结合筛选中,利用在三个独立研究中测定的更多数量的浓度-响应曲线,使用Cheng和Prusoff方程确定平衡解离常数(Ki),评估Zibotentan对克隆人ETA的亲和力。
细胞实验 细胞系 HEY 和 OVCA 433
浓度 溶于DMSO,终浓度为1 μM
孵育时间 48小时
方法 将细胞在无血清的DMEM中血清饥饿培养24小时,然后暴露于Zibotentan 下48小时。处理后,将细胞裂解,回收上清液,分析组氨酸相关的DNA片段,在405 nm下使用酶标仪读取数据。收集漂浮和贴壁的细胞,检测早期细胞的凋亡。细胞通过FITC偶联的膜联蛋白V和碘化丙啶使用Vybrant细胞凋亡试剂盒双重着色,并通过流式细胞分析法立即分析。
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 Zibotentan(10 mg/kg/day)给药21天有效抑制小鼠体内69%的HEY卵巢癌异种移植物的生长,而没有相关毒性,这与37% Ki-67表达和62%肿瘤诱导的血管形成被抑制表明的细胞增殖被阻断相关。同样地,Zibotentan治疗显著抑制基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)和VEGF的表达,以及p42/44 MAPK与EGFR的活化,并有效增强E-钙粘蛋白的表达。[3]
动物实验 Animal Models 负荷已生长的HEY人卵巢癌异种移植物的雌性无胸腺(nu+/nu+)小鼠
Dosages 10 mg/kg/day
Administration 腹腔注射

化学信息&溶解度

分子量 424.43 分子式

C19H16N6O4S

CAS号 186497-07-4 SDF Download Zibotentan (ZD4054) SDF
Smiles CC1=CN=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C2=C(N=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)C4=NN=CO4
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 24 mg/mL ( 56.54 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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