Asciminib (ABL001)
Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂，Kd值为0.5-0.8 nM，与ABL1的十四酰口袋结合。
Asciminib (ABL001) Chemical Structure
CAS: 1492952-76-7
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产品质控
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相关信号通路图
Bcr-Abl抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂，Kd值为0.5-0.8 nM，与ABL1的十四酰口袋结合。 | ||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | ABL001是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂，对多数突变型都具有活性，如T315I[1]。ABL001与ABL1的调节位点的结合，在野生型ABL中，这一位点通常是被一个肉豆蔻酰基团所占据。ABL001通过不同于其他靶向催化位点的抑制剂机理抑制了ABL激酶活性[2]。它与BCR-ABL激酶区域的口袋结合，正常状态下，这一区域为ABL1的十八烷基化N端所占，一旦与BCR结合，作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。ABL001通过结合这一空白位点，模拟了十八烷基化N端的作用，从而恢复了激酶活性的负向调控功能。浓度为1-10 nM的ABL001可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长；而即使在浓度高达1000倍以上时，BCR-ABL-阴性细胞不受ABL001的影响[1]。ABL001与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM，诱导失活的C端螺旋构象。ABL001对所检测的60多种激酶没有活性，其中包括SRC；同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此ABL001具有高选择性[3]。 | |||
|---|---|---|---|---|
| 细胞实验 | 细胞系 | KCL-22细胞 | ||
| 浓度 | 0-250 nM | |||
| 孵育时间 | 1 h | |||
| 方法 | 将细胞处理以不同浓度范围的ABL001, nilotinib或dasatinib，处理1小时。收集细胞，获取蛋白溶解产物，进行WB分析。 |
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| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 在KCL-22小鼠移植瘤模型中，ABL001具有有效的抗肿瘤活性，能够引起完全的肿瘤消退，并与pSTAT5抑制效果呈浓度依赖性关系[1]。ABL001具有中等的口服吸收度、体内体积分布和半衰期。它作为单药进行给药时，能够诱导临床的抗肿瘤活性，在既往多次化疗的CML（慢性髓细胞性白血病）患者中耐受良好。至于其药代动力学、药效学，在小鼠、大鼠和狗中单次静脉注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001，血浆清除率（CL）分别为12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，单次静脉注射1 mg/kg ABL001，T1/2term分别为1.1和3.7小时。在大鼠中，单次静脉注射2 mg/kg，T1/2term为2.7小时。对小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后，其口服生物利用度分别为35%和27%；而在狗中，口服以15 mg/kg ABL001，口服生物利用度为111%[3]。 | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 皮下注射KCL-22细胞的CML移植瘤模型(无胸腺裸鼠, 6-8周龄) |
| Dosages | 7.5, 15和30 mg/kg | |
| Administration | p.o 或 i.v | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT06092879 | Not yet recruiting | Chronic Myeloid Leukemia |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
January 15 2024 | -- |
| NCT04795427 | Active not recruiting | Leukemia Chronic Myelogenous |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
December 6 2021 | Phase 2 |
| NCT04492033 | Active not recruiting | P1b: Advanced Solid Tumors|P2: Biliary Tract Cancer |
Handok Inc.|Compass Therapeutics|ABL Bio Inc. |
June 22 2020 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT03874858 | Recruiting | Chronic Myeloid Leukemia |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
March 22 2019 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 449.84 | 分子式 | C20H18ClF2N5O3 |
| CAS号 | 1492952-76-7 | SDF | -- |
| Smiles | C1CN(CC1O)C2=C(C=C(C=N2)C(=O)NC3=CC=C(C=C3)OC(F)(F)Cl)C4=CC=NN4 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 89 mg/mL ( (197.84 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 89 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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