Avitinib (Abivertinib)

别名: AC0010 中文名称:艾维替尼

Avitinib (Abivertinib)是不可逆的EGFR抑制剂,对于突变型EGFR具有选择性,对EGFR L858R/T790M双突变体的IC50为0.18 nM,是对野生型EGFR效力的近43倍(IC50=7.68 nM for WT EGFR)。Avitinib具有抗肿瘤活性和耐受性毒性。

Avitinib (Abivertinib) Chemical Structure

Avitinib (Abivertinib) Chemical Structure

CAS: 1557267-42-1

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10mM (1mL in DMSO) RMB 958.23 现货
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EGFR抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 Avitinib (Abivertinib)是不可逆的EGFR抑制剂,对于突变型EGFR具有选择性,对EGFR L858R/T790M双突变体的IC50为0.18 nM,是对野生型EGFR效力的近43倍(IC50=7.68 nM for WT EGFR)。Avitinib具有抗肿瘤活性和耐受性毒性。
靶点
JAK3 [1]
(Cell-free assay)
EGFR L858R/T790M [1]
(Cell-free assay)
BTK [1]
(Cell-free assay)
0.09 nM 0.18 nM 0.4 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性

AC0010选择性抑制活化EGFR和EGFR(T790M)突变体,其效力比对野生型的高298倍以上。在NCI-H1975和NIH/3T3_TC32T8细胞中,AC0010选择性抑制突变EGFR的磷酸化,IC50分别为7.3 nM和2.8 nM,这比AC0010在A431细胞中抑制野生型EGFR磷酸化更为敏感,约是115和298倍。在NCI-H1975细胞中,AC0010有效地抑制EGFR-Tyr1068磷酸化,在NCI-H1975和A431细胞中的选择性比值为65倍。除了抑制EGFR-Tyr1068磷酸化,AC0010还抑制下游靶点Akt和ERK1/2的磷酸化。在检测选择性实验中,浓度为1 μM的AC0010对33种激酶(共349种待测激酶)有超过80%的抑制效力,这些激酶包括JAK3、BTK和TEC家族成员。然而,在细胞实验中,AC0010对这些激酶的抑制效力远低于在酶活实验中的抑制效力。在BTK和JAK3的相关细胞实验中,IC50分别为59 nM和360 nM。在另一包含55种分子靶标(受体、离子通道、转运体)的库中,浓度为1 μM的AC0010抑制对其中5个靶点的放射性配体结合产生抑制作用且抑制效力超过50%,包括Adenosine A3、L型钙离子通道(Cav1.2)、多巴胺转运体、5-HT2A和5-HT2B。然后在细胞功能实验中,AC0010对这5个靶点没有抑制作用[1]

细胞实验 细胞系 NCI-H1975, HCC827, A431和NIH/3T3_TC32T8细胞
浓度 --
孵育时间 72 h
方法

将细胞接种于96孔板,孵育24小时,用化合物处理72小时。通过WST-1检测细胞活力。

体内研究(In Vivo)
体内研究活性

在移植瘤模型中,口服AC0010(500 mg/kg/天)超过143天可导致具有活化EGFR和T90M突变的肿瘤发生完全消退。而在药代动力学研究中,在NCI-H1975移植瘤模型中,静脉注射以10 mg/kg AC0010,整体清除率和分布容量分别为5.91 L/h/kg和14.76 L/kg,其终末半衰期约为1.73小时,说明AC0010可快速分布至各组织,包括肿瘤组织。口服12.5 mg/kg, 50 mg/kg和200 mg/kg(1天或连续8天),AC0010在血浆中最高浓度的出现时间约为给药后1-2小时,口服生物利用度为15.9-41.1%。在动物模型中,暂未发现AC0010及其代谢物的脱靶效应和对皮肤的损伤[1]。在具有EGFR T790m(+) NSCLC的患者中,Avitinib耐受性良好且有效,其在脑脊液中浓度低,血脑屏障穿透力弱,但对脑转移瘤具有良好的控制力[2]

动物实验 Animal Models Nu/Nu裸鼠
Dosages 12.5 mg/kg, 50 mg/kg 和 500 mg/kg
Administration 口服
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03060850 Unknown status
B-cell Lymphoma
Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.
March 17 2017 Phase 1
NCT03001609 Completed
Carcinoma Non-Small-Cell Lung
Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.
November 2016 Phase 1
NCT02448251 Terminated
Non Small Cell Lung Cancer
ACEA Therapeutics Inc.
May 2015 Phase 1
NCT02274337 Unknown status
Non-Small Cell Lung Cancer
Sun Yat-sen University|Acea Bio (Hangzhou) Co. Ltd.|Hangzhou ACEA Pharmaceutical Research Co. Ltd.
September 2014 Phase 1|Phase 2

化学信息&溶解度

分子量 487.53 分子式

C26H26FN7O2

CAS号 1557267-42-1 SDF --
Smiles CN1CCN(CC1)C2=C(C=C(C=C2)NC3=NC4=C(C=CN4)C(=N3)OC5=CC=CC(=C5)NC(=O)C=C)F
储存条件(自收到货起) 3年 -20°C 粉状

体外溶解度
批次:

DMSO : 97 mg/mL ( 198.96 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Ethanol : 97 mg/mL

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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