Ceralasertib (AZD6738)

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Ceralasertib (AZD6738) 是一种口服具有活性的，选择性 ATR 激酶抑制剂，IC50 为 1 nM。Phase 1/2。

Ceralasertib (AZD6738) Chemical Structure

CAS: 1352226-88-0

规格	价格	库存
10mM (1mL in DMSO)	RMB 1777.23	现货
5mg	RMB 1615.57	现货
25mg	RMB 5700.55	现货
100mg	RMB 12039.3	现货
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常与Ceralasertib (AZD6738)一起在实验中被使用的化合物

Durvalumab (anti-PD-L1)

Ceralasertib和Durvalumab联合治疗难治性晚期胃癌(AGC)患者具有持久的抗肿瘤活性。

Kwon M, et al. J Immunother Cancer. 2022 Jul;10(7):e005041.

Olaparib (AZD2281)

Ceralasertib和Olaparib联合治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)正在进行II期研究。

Clark CA, et al. Front Oncol. 2021 Sep 24;11:703802.

Carboplatin

Ceralasertib和Carboplatin联合在癌症患者的I期研究中显示出出色的抗癌潜力。

Huang X, et al. J Enzyme Inhib Med Chem. 2023 Dec;38(1):2237209.

Paclitaxel

Ceralasertib和Paclitaxel联合在癌症患者的I期研究中显示出良好的抗癌潜力。

Huang X, et al. J Enzyme Inhib Med Chem. 2023 Dec;38(1):2237209.

Adavosertib (MK-1775)

Ceralasertib与Adavosertib合用对胆道肿瘤具有更强的抗肿瘤作用。

Wang LW, et al. Molecules. 2022 Apr 12;27(8):2491.

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ATM/ATR抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系	实验类型	给药浓度	孵育时间	活性描述	文献信息
breast cancer cell lines	Cell growth inhibition assay	0.125, 0.25, 0.5 and 1.0 μM	5 days	IC50 values ranged from 0.3 to >1 μmol/L	27501113
SNU-601 cells	Cell growth inhibition assay	0-1 μmol/L	5 days	The S and sub-G1 populations of SNU-601 cells were dramatically and dose-dependently increased by AZD6738.	28138034
K8484 cells	Function assay	2 μM	7 hours	In K8484 cells, AZD6738 at 2 µM completely prevented gemcitabine-induced Chk1 phosphorylation on Serine 345, the downstream ATR target.	29891488
LoVo cells	Function assay	25 mg/kg	8 hrs	Cp = 0.74 μM	30346772
LoVo cells	Function assay	50 mg/kg	8 hrs	Cp = 2.2 μM	30346772
LoVo cells	Function assay	75 mg/kg	8 hrs	Cp = 2.6 μM	30346772
LICR-LON-HN4 and LICR-LON-HN5 cells	Function assay	0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μM		AZD6738 inhibition of ATR through loss of downstream phosphorylation of CHK1 on Ser345.	30057890
LoVo cells	Function assay		24 h	Reduction in cell count; a proportion of the cell population are (in addition to cell cycle arrest) undergoing apoptosis when exposed to drug at concentrations greater than 3 μM	26310312
HT29 cells	Function assay		60 mins	IC50 = 0.074 μM	30346772
LoVo cells	Cytotoxicity assay		72 hrs	GI50 = 0.44 μM	30346772
HT-29 cells	Cytotoxicity assay		72 hrs	GI50 = 2.6 μM	30346772
MDA-MB-468 cells	Function assay			IC50 = 5.7 μM	30346772
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生物活性

产品描述

Ceralasertib (AZD6738) 是一种口服具有活性的，选择性 ATR 激酶抑制剂，IC50 为 1 nM。Phase 1/2。

靶点

ATR ^[1]
(Cell-free assay)

1 nM

体外研究(In Vitro)
体外研究活性	在四个Kras突变细胞系：H23，H460，A549，和H358中，AZD6738抑制ATR激酶活性，并损害细胞活性。在ATM缺失的H23细胞中，AZD6738强烈增强顺铂诱导快速细胞死亡的作用。^[1]在p53 或 ATM缺失的细胞中，AZD6738治疗引起复制叉停滞和未修复DNA损伤的积累，导致有丝分裂障碍，从而使细胞死亡。^[2]
细胞实验	细胞系	H23，H460，A549，和 H358 细胞
	浓度	~30 μM
	孵育时间	48小时
	方法	细胞在白色壁，透明底的96孔板中与指示剂量的AZD6738，cisplatin，gemcitabine，或它们的组合处理48小时。ATP水平通过CellTiter-Glo发光细胞活性试验和Safire2酶标仪测量代替品活性评估。进一步分析之前，原始数据对本底发光进行校正。对于AZD6738治疗，在GraphPad Prism 6中将对数转化(x=log(x))的数据归一化为未处理对照组的平均值，通过非线性回归(log(抑制剂) vs. 对可变斜率的响应值) 生成对数剂量响应曲线。GI50值，定义为Y = 50%时，X的剂量，根据剂量反应曲线推导得出。
实验图片	检测方法	检测指标	实验图片	PMID
	Western blot	ATM pSer1981 / ATM / ATR / Chk1 pSer345 / Chk1 / Chk2 pThr68 / Chk2 pCHK1 / pCDC25c / pRPA32 / γH2AX / pHH3 / cleaved caspase-3 / RAD51		26563132
	Immunofluorescence	53BP1 γH2AX / RAD51		26563132
	Growth inhibition assay	IC50 Cell viability		28062704

体内研究(In Vivo)
体内研究活性	在负荷H460和H23肿瘤的裸鼠中，AZD6738 (50 mg/kg, p.o.)导致肿瘤生长抑制(TGI)，结合顺铂引起ATM缺失的H23肿瘤快速退化。^[1]在负荷LoVo异种移植物的裸鼠中，AZD6738 (50 mg/kg) + IR (2 Gy)的组合避免了毒性，同时仍保持疗效。^[3]
动物实验	Animal Models	负荷 H23 或 H460 异种移植物的雌性无胸腺裸鼠
	Dosages	25 或 50 mg/kg
	Administration	p.o.

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
临床试验信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-01-11)
NCT05941897	Recruiting	Advanced or Metastatic NSCLC	AstraZeneca	June 21 2023	Phase 2
NCT05514132	Active not recruiting	Advanced Solid Tumours	AstraZeneca	September 23 2022	Phase 1
NCT05450692	Recruiting	Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer	AstraZeneca\|Parexel	September 15 2022	Phase 3
NCT05061134	Active not recruiting	Melanoma	AstraZeneca	August 11 2022	Phase 2
NCT05469919	Active not recruiting	Advanced Solid Malignancies	AstraZeneca	June 9 2022	Phase 1
NCT04704661	Recruiting	Advanced Breast Carcinoma\|Advanced Colon Carcinoma\|Advanced Colorectal Carcinoma\|Advanced Endometrial Carcinoma\|Advanced Gastric Carcinoma\|Advanced Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma\|Advanced Malignant Solid Neoplasm\|Advanced Salivary Gland Carcinoma\|Anatomic Stage III Breast Cancer AJCC v8\|Anatomic Stage IIIA Breast Cancer AJCC v8\|Anatomic Stage IIIB Breast Cancer AJCC v8\|Anatomic Stage IIIC Breast Cancer AJCC v8\|Anatomic Stage IV Breast Cancer AJCC v8\|Clinical Stage III Gastric Cancer AJCC v8\|Clinical Stage III Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Clinical Stage IV Gastric Cancer AJCC v8\|Clinical Stage IV Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Clinical Stage IVA Gastric Cancer AJCC v8\|Clinical Stage IVA Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Clinical Stage IVB Gastric Cancer AJCC v8\|Clinical Stage IVB Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|HER2-Positive Breast Carcinoma\|Malignant Hepatobiliary Neoplasm\|Metastatic Breast Carcinoma\|Metastatic Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma\|Metastatic Malignant Solid Neoplasm\|Pathologic Stage III Gastric Cancer AJCC v8\|Pathologic Stage III Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Pathologic Stage IIIA Gastric Cancer AJCC v8\|Pathologic Stage IIIA Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Pathologic Stage IIIB Gastric Cancer AJCC v8\|Pathologic Stage IIIB Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Pathologic Stage IIIC Gastric Cancer AJCC v8\|Pathologic Stage IV Gastric Cancer AJCC v8\|Pathologic Stage IV Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Pathologic Stage IVA Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Pathologic Stage IVB Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8\|Prognostic Stage III Breast Cancer AJCC v8\|Prognostic Stage IIIA Breast Cancer AJCC v8\|Prognostic Stage IIIB Breast Cancer AJCC v8\|Prognostic Stage IIIC Breast Cancer AJCC v8\|Prognostic Stage IV Breast Cancer AJCC v8\|Stage III Colon Cancer AJCC v8\|Stage III Colorectal Cancer AJCC v8\|Stage III Major Salivary Gland Cancer AJCC v8\|Stage III Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IIIA Colon Cancer AJCC v8\|Stage IIIA Colorectal Cancer AJCC v8\|Stage IIIA Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IIIB Colon Cancer AJCC v8\|Stage IIIB Colorectal Cancer AJCC v8\|Stage IIIB Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IIIC Colon Cancer AJCC v8\|Stage IIIC Colorectal Cancer AJCC v8\|Stage IIIC Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IIIC1 Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IIIC2 Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IV Colon Cancer AJCC v8\|Stage IV Colorectal Cancer AJCC v8\|Stage IV Major Salivary Gland Cancer AJCC v8\|Stage IV Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IVA Colon Cancer AJCC v8\|Stage IVA Colorectal Cancer AJCC v8\|Stage IVA Major Salivary Gland Cancer AJCC v8\|Stage IVA Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IVB Colon Cancer AJCC v8\|Stage IVB Colorectal Cancer AJCC v8\|Stage IVB Major Salivary Gland Cancer AJCC v8\|Stage IVB Uterine Corpus Cancer AJCC v8\|Stage IVC Colon Cancer AJCC v8\|Stage IVC Colorectal Cancer AJCC v8\|Stage IVC Major Salivary Gland Cancer AJCC v8\|Unresectable Colorectal Carcinoma\|Unresectable Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma\|Unresectable Malignant Solid Neoplasm	National Cancer Institute (NCI)	August 9 2021	Phase 1

参考文献
[1] Vendetti FP, et al. Oncotarget. 2015. doi: 10.18632/oncotarget.6247. [2] Kwok M, et al. Lancet. 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60373-7. [3] Checkley S, et al. Sci Rep. 2015. doi: 10.1038/srep13545.

参考文献

化学信息&溶解度

分子量	412.51	分子式	C₂₀H₂₄N₆O₂S
CAS号	1352226-88-0	SDF	Download Ceralasertib (AZD6738) SDF
Smiles	CC1COCCN1C2=NC(=NC(=C2)C3(CC3)S(=N)(=O)C)C4=C5C=CNC5=NC=C4
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1年-80°C溶于溶剂
储存条件(自收到货起)	3年-20°C粉状	储备液保存和期限建议分装储备液，避免反复冻融！	1个月-20°C溶于溶剂

体外溶解度
批次：

DMSO : 82 mg/mL ( (198.78 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO)

Ethanol : 82 mg/mL

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次：

现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量	浓度	体积	分子量
=	×	×

稀释计算器分子量计算器

动物体内配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg 动物平均体重 g 每只动物给药体积 μL 动物数量只

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

计算结果：

工作液浓度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH₂O，混匀澄清。

体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。

注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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