Infigratinib (BGJ398)

别名: NVP-BGJ398

Infigratinib (BGJ398) 是一种有效的,选择性FGFR抑制剂,作用于FGFR1/2/3,在无细胞试验中IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM,作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上,对Abl, Fyn, Kit, Lck, Lyn和Yes几乎没有抑制活性。Phase 2。

Infigratinib (BGJ398) Chemical Structure

Infigratinib (BGJ398) Chemical Structure

CAS: 872511-34-7

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常与Infigratinib (BGJ398)一起在实验中被使用的化合物

Rivaroxaban


Infigratinib和Rivaroxaban合用可能会导致具有临床意义的体内代谢DDI。

Tang LWT, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2022 Aug;382(2):123-134.

Bevacizumab (anti-VEGF)


Infigratinib和Bevacizumab对FGFR依赖性HCC小鼠的肿瘤生长、侵袭和肺转移具有协同抑制作用。

Le TBU, et al. Int J Mol Sci. 2020 Dec 10;21(24):9405.

Varlitinib


Infigratinib和Varlitinib表现出强大的抗肿瘤作用,可以有效克服Infigratinib耐药性。

Prawira A, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct;147(10):2955-2968.

SAR131675


Infigratinib和SAR131675完全抑制淋巴管生成,并显着抑制淋巴内皮细胞(LEC)中的肿瘤生长和进展。

Peng M, et al. J Gastroenterol. 2023 Sep;58(9):908-924.

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相关信号通路图

FGFR抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
SNU-C1 Growth Inhibition Assay 0.5-5 μM 48/72 h no effect 24135816
HCT116 Growth Inhibition Assay 0.5-5 μM 48/72 h decreases cell viability 24135816
HCD9 Growth Inhibition Assay 0.5-5 μM 48/72 h decreases cell viability 24135816
HCC Growth Inhibition Assay 1-2500 nM 48 h IC50=1124 nm 25688743
HCC Growth Inhibition Assay 1-2500 nM 48 h IC50= 2359 nm 25688743
LS174T Growth Inhibition Assay 48 h IC50=4 μM 24503538
RKO Growth Inhibition Assay 48 h IC50=1.2 μM 24503538
HKH2 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=4 μM 24503538
HCT116 Growth Inhibition Assay 48 h IC50=3 μM 24503538
sf9 Function assay 60 mins Inhibition of non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 C552A mutant (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.00082 μM. ChEMBL
sf9 Function assay 60 mins Inhibition of wild type non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.062 μM. ChEMBL
sf9 Function assay 60 mins Inhibition of non-phosphorylated N-terminal His6-tagged FGFR4 C477A mutant (G442 to E753 residues) (unknown origin) expressed in sf9 cells using 5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2 as substrate after 60 mins by microfluidic mobility shift assay, IC50 = 0.064 μM. ChEMBL
SPAC1S Growth Inhibition Assay IC50=3.19 ± 0.93 μM 23443805
MFE296 Growth Inhibition Assay IC50=2.86 ± 0.20 μM 23443805
HEC155 Growth Inhibition Assay IC50=4.74 ± 1.09 μM 23443805
AN3CA Growth Inhibition Assay IC50=1.00 ± 0.20 μM 23443805
MFE280 Growth Inhibition Assay IC50=2.63 ± 0.82 μM 23443805
RL952 Growth Inhibition Assay IC50=3.41 ± 0.23 μM 23443805
EN1 Growth Inhibition Assay IC50=4.75 ± 0.62 μM 23443805
SNGII Growth Inhibition Assay IC50=4.29 ± 0.58 μM 23443805
ISHIKAWA Growth Inhibition Assay IC50=5.48 ± 0.03 μM 23443805
HEC1A Growth Inhibition Assay IC50=10.00 ± 1.00 μM 23443805
KLE Growth Inhibition Assay IC50=3.03 ± 0.11 μM 23443805
SNGM Growth Inhibition Assay IC50=5.00 ± 0.41 μM 23443805
USPC2 Growth Inhibition Assay IC50=7.00 ± 0.21 μM 23443805
EN Growth Inhibition Assay IC50=6.03 ± 0.31 μM 23443805
MFE319 Growth Inhibition Assay IC50=5.37 ± 0.03 μM 23443805
EFE184 Growth Inhibition Assay IC50=8.04 ± 0.69 μM 23443805
ECC1 Growth Inhibition Assay IC50=6.74 ± 0.59 μM 23443805
HEC1B Growth Inhibition Assay IC50=6.45 ± 0.67 μM 23443805
USPC1 Growth Inhibition Assay IC50=5.75 ± 0.50 μM 23443805
SPAC1L Growth Inhibition Assay IC50=4.92 ± 0.50 μM 23443805
HCC827 Function assay Displacement of [3H]-cyclopamine from SMO V404M mutant in gefitinib resistant human HCC827 cells by scintillation counting, Ki = 0.0465 μM. 28787156
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
NB-EBc1 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells 29435139
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生物活性

产品描述 Infigratinib (BGJ398) 是一种有效的,选择性FGFR抑制剂,作用于FGFR1/2/3,在无细胞试验中IC50为0.9 nM/1.4 nM/1 nM,作用于FGFR比作用于FGFR4和VEGFR2选择性高40倍以上,对Abl, Fyn, Kit, Lck, Lyn和Yes几乎没有抑制活性。Phase 2。
靶点
FGFR1 [1]
(Cell-free assay)
FGFR3 [1]
(Cell-free assay)
FGFR2 [1]
(Cell-free assay)
FGFR3 (K650E) [1]
(Cell-free assay)
FGFR4 [1]
(Cell-free assay)
0.9 nM 1.0 nM 1.4 nM 4.9 nM 60 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 BGJ398抑制FGFR3-K650E,IC50 为4.9 nM。此外, BGJ398 也抑制VEGFR2。BGJ398 抑制其他激酶,包括ABL, FYN, KIT, LCK, LYN 和 YES,IC50分别为2.3 μM, 1.9 μM, 0.75 μM, 2.5 μM, 0.3 μM和1.1 μM。在细胞水平, BGJ398 抑制FGFR1-, FGFR2-Q, 和FGFR3-依赖的BaF3 细胞增殖,IC50分别为2.9 μM, 2.0μM和2 μM。BGJ398在特定酪氨酸残基,包括FGFR-WT, FGFR2-WT, FGFR3-K650E, FGFR3-S249C 和 FGFR4-WT处,干扰自磷酸化,IC50分别为4.6 nM, 4.9 nM, 5 nM, 5 nM 和168 nM。BGJ398 抑制过量表达野生型(WT)FGFR3的癌细胞,如RT112, RT4, SW780 和JMSU1 的增殖,IC50分别为5 nM, 30 nM, 32 nM 和15 nM。[1]
激酶实验 放射性激酶实验
在有放射性标记ATP存在时,通过纯化的GST-融合FGFR3-K650E激酶域,测定合成底物的磷酸化,而测定激酶活性。通过混合10 μL 3倍浓度BGJ398 溶液和10 μL相应底物混合物 (肽底物, ATP 和 [γ33P]ATP)测定酶活性。在实验buffer中加入10 μL 3倍浓度酶溶液开始反应。实验组成的终浓度如下:10 ng GST-FGFR3-K650E, 20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 3 mM MnCl2, 3 mM MgCl2, 1 mM DTT, 250 μg/mL PEG 20000, 2 μg/mL 聚(EY) 4:1, 1% DMSO 及0.5 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)。包括BGJ398的终体积为30 μL的实验混合物根据过滤结合(FB)法在96孔板上室温下进行实验10分钟。加入20 μL 125 mM EDTA终止酶反应,按如下测定33P 渗透到肽底物的量: 30 μL 终止反应混合物转移到Immobilon-PVDF 膜上,之前用甲醇浸泡膜5分钟,用水冲洗,用0.5% H3PO4浸泡5分钟, 然后安装在真空歧管中。点样,连接真空,然后使用0.5% H3PO4 (200 μL)冲洗细胞。 移除膜,在摇床上使用1% H3PO4 处理四次,再使用乙醇处理一次。烘干膜,在膜上每孔覆盖 10 μL闪烁液。封闭实验板,在微板闪烁计数板上读数。通过线性回归分析 BGJ398抑制百分数,而计算IC50值。
细胞实验 细胞系 鼠BaF3细胞系
浓度 0 μM-0.1 μM
孵育时间 48小时
方法 Murine 鼠BaF3细胞系接种在含10% FBS, 4.5 g/L葡萄糖, 1.5 g/L碳酸氢钠, 和Pen/Strep的 RPMI-1640培养基上。每周细胞传代两次。使用荧光素酶生物发光法检测测定BGJ398调节的抑制BaF3细胞增殖和活性。BaF3或 BaF3 Tel-TK细胞按每孔4250个细胞接种到384孔板上,在新鲜培养基中使用μFill液体分配器每孔加50 μL。BGJ398 在DMSO中连续稀释,然后排列在384孔板中。使用pintool传输设备使50 nL BGJ398 转移到含细胞的实验板上,然后实验板在37oC(5% CO2) 下温育48小时。然后加入25 μL Bright-Glo,使用 Analyst-GT测定荧光。测定IC50值。
实验图片 检测方法 检测指标 实验图片 PMID
Western blot pFGFR1 / FGFR1 / pFRS2 / FRS2 / MEK / ERK p-YAP (S127) / YAP Mcl-1 Cyclin D1 / Cyclin A / Cyclin B / γ-H2AX / Cleaved caspase-9 / PARP Snail / Slug / ZEB1 p-FRS2 / FRS2 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK 28255027
Immunofluorescence YAP 26826125
Growth inhibition assay Cell viability IC50 28255027
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 BGJ398按10和30 mg/kg剂量, 分别处理原位移植膀胱癌模型,持续12天,则抑制肿瘤生长,和引起淤血。BGJ398按10 mg/kg剂量处理实验动物,体重没有改变,按30 mg/kg剂量处理,则体重增加10%。BGJ398磷酸盐按 4.25和8.51 mg/kg剂量口服处理给药携带RT112肿瘤的雌性Rowett大鼠。BGJ398显著降低 pFRS2 和pMAPK水平,这种作用存在剂量依赖性。BGJ398显著抑制bFGF刺激的血管生成,这种作用存在剂量依赖性。然而, BGJ398不损害VEGF诱导的血管形成。[1]
动物实验 Animal Models 携带亲本RT112细胞系的无胸腺裸鼠
Dosages 10 mg/kg/qd和30 mg/kg/qd
Administration 口服处理
NCT Number Recruitment Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03510455 Terminated
Tumor-Induced Osteomalacia|Oncogenic Osteomalacia
National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)|National Institutes of Health Clinical Center (CC)
February 27 2019 Phase 2
NCT02312804 Withdrawn
Cancer of Cervix|Tumors
The University of Texas Health Science Center at San Antonio
January 2015 Phase 1
NCT02160041 Terminated
Solid Tumor|Hematologic Malignancies
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
July 24 2014 Phase 2
NCT01928459 Completed
Advanced Solid Tumors|Metastatic Solid Tumors
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
October 2013 Phase 1
NCT01004224 Completed
Advanced Solid Tumors With Alterations of FGFR1 2 and or 3|Squamous Lung Cancer With FGFR1 Amplification|Bladder Cancer With FGFR3 Mutation or Fusion|Advanced Solid Tumors With FGFR1 Amplication|Advanced Solid Tumors With FGFR2 Amplication|Advanced Solid Tumors With FGFR3 Mutation
Novartis Pharmaceuticals|Novartis
December 11 2009 Phase 1

化学信息&溶解度

分子量 560.48 分子式

C26H31Cl2N7O3

CAS号 872511-34-7 SDF Download Infigratinib (BGJ398) SDF
Smiles CCN1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)NC3=CC(=NC=N3)N(C)C(=O)NC4=C(C(=CC(=C4Cl)OC)OC)Cl
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 27 mg/mL ( 48.17 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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常见问题及建议解决方法

问题 1:
If you have any suggestions about the formulation of this compound for a direct oral gavage administration?

回答:
BGJ398 (S2183) can be dissolved in 30% PEG400/0.5% Tween80/5% Propylene glycol at 30 mg/ml as a suspension.

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