Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate
别名: CHIR258
Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate是Dovitinib的乳酸盐，Dovitinib是一种多靶点的PTK抑制剂，主要对第III类(FLT3/c-Kit)发挥作用，IC50为1 nM/2 nM，对第IV 类(FGFR1/3)和第V 类(VEGFR1-4) RTKs也有效，IC50为8-13 nM，对InsR，EGFR，c-Met，EphA2，Tie2，IGFR1 和HER2作用较差。Phase 4。
Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate Chemical Structure
CAS: 915769-50-5
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| 产品描述 | Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate是Dovitinib的乳酸盐，Dovitinib是一种多靶点的PTK抑制剂，主要对第III类(FLT3/c-Kit)发挥作用，IC50为1 nM/2 nM，对第IV 类(FGFR1/3)和第V 类(VEGFR1-4) RTKs也有效，IC50为8-13 nM，对InsR，EGFR，c-Met，EphA2，Tie2，IGFR1 和HER2作用较差。Phase 4。 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | Dovitinib有效抑制FGF刺激的表达WT和F384L-FGFR3的B9细胞生长，IC50 为25 nM。此外，Dovitinib抑制表达各种活化的FGFR3突变体的B9细胞的增殖。有趣的是，观察到不同 FGFR3突变体对Dovitinib敏感性差别非常小，对每个不同突变体的IC50 范围为70 到90 nM。包含载体的IL-6依赖性B9细胞，仅B9-MINV对高达1 μM浓度的Dovitinib的抑制活性耐受。Dovitinib抑制KMS11 (FGFR3-Y373C)，OPM2 (FGFR3-K650E)，和KMS18 (FGFR3-G384D)细胞的增殖，IC50分别为90 nM (KMS11 和 OPM2)和550 nM。在表达FGFR3的原始MM细胞中，Dovitinib抑制FGF介导的ERK1/2磷酸化，并诱导细胞毒性。用500 nM Dovitinib处理的细胞，与具有一定程度耐受性的BMSCs一起培养，细胞表现出44.6%的生长抑制，相比于不含BMSCs 的培养基，细胞出现71.6%的生长抑制。Dovitinib抑制M-NFS-60，一种M-CSF生长驱动的小鼠成髓细胞系的增殖，半数有效浓度(EC50) 为220 nM。[1] SK-HEP1细胞用Dovitinib处理导致细胞数量剂量依赖性减少，并且G2/M期阻滞，G0/G1和S期减少，贴壁非依赖性生长抑制以及bFGF诱导的细胞运动阻断。Dovitinib在SK-HEP1细胞中的IC50大约为1.7 μM。在SK-HEP1 和 21-0208 细胞中，Dovitinib也会显著减少FGFR-1，FGFR底物2α (FRS2-α) 和ERK1/2的基础磷酸化水平，而不影响Akt。在21-0208 HCC细胞中，Dovitinib显著抑制bFGF诱导的FGFR-1，FRS2-α，ERK1/2磷酸化，而不影响Akt。[2] |
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|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | 体外激酶试验 | |||
| Dovitinib对RTKs抑制的50%抑制浓度(IC50)值在时间分辨荧光(TRF)或放射性形式中测定，测量Dovitinib对磷酸盐被各自的酶转移到底物中的抑制。FGFR3，FGFR1，PDGFRβ，和VEGFR1-3的激酶域在50 mM HEPES (N-2-羟乙基哌嗪乙烷磺酸-N′-2-乙磺酸)，pH 7.0，2 mM MgCl2，10 mM MnCl2，1 mM NaF，1 mM 二硫苏糖醇(DTT)，1 mg/mL 牛血清白蛋白(BSA)，0.25 μM生物素化的多肽底物(GGGGQDGKDYIVLPI)，和1到30 μM 三磷酸腺苷(ATP) (取决于对各自酶的Km)中测定。ATP浓度达到或略低于Km。对于c-KIT和FLT3反应，pH提高为7.5，ATP为0.2到8 μM，并含有0.25 到1 μM的 生物素化底物肽(GGLFDDPSYVNVQNL)。反应在室温下培养1到4小时，磷酸化的多肽在包含停止反应缓冲液(25 mM EDTA [乙二胺四乙酸]，50 mM HEPES，pH 7.5)的链霉亲和素涂覆的微量滴定板中捕获。磷酸化的底物肽用DELFIA TRF系统使用铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66测量。Dovitinib的IC50浓度使用非线性回归与4.1版XL-Fit数据分析软件(IDBS)计算。集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，PDGFRα，胰岛素受体(InsR)，和胰岛素样生长因子受体1 (IGFR1)在ATP浓度接近Km下测定。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | B9细胞，MM细胞系 | ||
| 浓度 | 100 nM | |||
| 孵育时间 | 48-96 小时 | |||
| 方法 | 细胞活性通过3-(4,5-dimethylthiazol)-2,5-diphenyl tetrazolium (MTT)染料吸光度评估。细胞以5×103 (B9 细胞)或2×104 (MM 细胞系)细胞每孔的密度接种于96孔板。细胞与指示的30 ng/mL aFGF 和100 μg/mL肝素或1% IL-6以及逐渐增加浓度的Dovitinib进行培养。对每种浓度的Dovitinib，10 μL等份的药物或DMSO在培养基中稀释后加入。对于联合用药研究，细胞与指示的0.5 μM dexamethasone，100 nM Dovitinib，或两者同时进行培养。为评估Dovitinib对附着于BMSCs的MM细胞生长的作用，104 KMS11细胞在BMSC涂覆的96孔板中，Dovitinib存在或不存在下进行培养。板培养48到96小时。对于巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)介导的生长的评估，5×103 M-NFS-60细胞/孔与连续稀释的Dovitinib和10 ng/mL M-CSF，在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)不存在下进行培养。72小时后，细胞活性使用Cell Titer-Glo试验测定。每种实验条件以一式三份进行。 |
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| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 |
Dovitinib在体内诱导细胞抑制和细胞毒性应答，导致表达FGFR3的肿瘤细胞消退。[1] Dovitinib对表达靶受体酪氨酸激酶(RTKs)的肿瘤异种移植物表现出剂量和暴露依赖性抑制作用。Dovitinib有效抑制六个HCC系的肿瘤生长。血管生成的抑制与FGFR/PDGFRβ/VEGFR2信号通路的失活相关。在原位接种模型中，Dovitinib有效抑制原发肿瘤生长和肺转移，并显著延长小鼠生存时间。[2] Dovitinib给药导致显著的肿瘤生长抑制和肿瘤消退，包括多数已生成的肿瘤(500-1,000mm3)。[3] |
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|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 负荷KMS11细胞的8周大雌性BNX小鼠 |
| Dosages | 10，30，或60 mg/kg | |
| Administration | p.o. | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT05571969 | Recruiting | Advanced Solid Tumors |
Allarity Therapeutics|Amarex Clinical Research |
February 20 2023 | Phase 1 |
| NCT02268435 | Withdrawn | Gastrointestinal Stromal Tumors |
Asan Medical Center |
March 2015 | Phase 1 |
| NCT01700270 | Completed | Advanced Solid Tumors Excluding Breast Cancer |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
May 2013 | Phase 1 |
| NCT01680796 | Withdrawn | Multiple Myeloma |
University of Florida|Novartis Pharmaceuticals |
February 2013 | Phase 1 |
| NCT01266070 | Terminated | Von Hippel-Lindau Syndrome |
M.D. Anderson Cancer Center|Novartis |
November 2012 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 500.52 | 分子式 | C24H29FN6O5 |
| CAS号 | 915769-50-5 | SDF | Download Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate SDF |
| Smiles | CC(C(=O)O)O.CN1CCN(CC1)C2=CC3=C(C=C2)N=C(N3)C4=C(C5=C(C=CC=C5F)NC4=O)N.O | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 100 mg/mL ( (199.79 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : 66 mg/mL Ethanol : 1 mg/mL |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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