GSK1070916

GSK1070916是一种可逆的,ATP竞争性的Aurora B/C抑制剂,IC50为3.5 nM/6.5 nM,比作用于紧密相关的Aurora A-TPX2复合体选择性高100倍以上。 Phase 1。

GSK1070916 Chemical Structure

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CAS: 942918-07-2

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相关信号通路图

Aurora Kinase抑制剂选择性比较

细胞实验数据示例

细胞系 实验类型 给药浓度 孵育时间 活性描述 文献信息
A549 cells Proliferation assay 6-7 d Antiproliferative activity against human A549 cells after 6 to 7 days by celltiter-glo luminescence assay in absence of 70% human serum albumin, EC50=0.007 μM 20420387
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生物活性

产品描述 GSK1070916是一种可逆的,ATP竞争性的Aurora B/C抑制剂,IC50为3.5 nM/6.5 nM,比作用于紧密相关的Aurora A-TPX2复合体选择性高100倍以上。 Phase 1。
靶点
Aurora B-INCENP [1]
(Cell-free assay)
Aurora C-INCENP [1]
(Cell-free assay)
FLT1 [1]
(Cell-free assay)
Tie-2 [1]
(Cell-free assay)
SIK [1]
(Cell-free assay)
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3.5 nM 6.5 nM 42 nM 59 nM 70 nM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 GSK1070916选择性抑制Aurora B和Aurora C,Ki为0.38 nM和1.5 nM,而作用于Aurora A 的Ki为490 nM。Aurora B和Aurora C的抑制是时间依赖性的,酶抑制解离半衰期分别为>480 min和270 min。此外,GSK1070916也是ATP竞争性抑制剂。[1] GSK1070916处理人肿瘤细胞,剂量依赖性抑制Aurora B特异性底物,丝氨酸10上组蛋白H3的磷酸化。此外,GSK1070916抑制肿瘤细胞的增殖,在超过100种广泛肿瘤类型的细胞系中,EC50 <10 nM,中值EC50为8 nM。虽然GSK1070916对增殖细胞具有有效活性,但是效能在原代,不分裂的,正常人血管内皮细胞中显著变化。此外,GSK1070916-处理的细胞不会停滞在有丝分裂期,而使其不能分裂,变为多倍体,最终导致细胞凋亡。[2]在另一项研究中,据报道,高水平染色体数与抗Aurora B与C的抑制相关,表明具有绕开高倍性检查点机制的细胞对GSK1070916耐药。[3]
激酶实验 激酶试验
GSK1070916抑制Aurora酶的能力使用体内激酶试验测量。该试验测量Aurora A,Aurora B 和Aurora C使合成肽底物磷酸化的能力。对于所有3种Aurora激酶,生物素-Ahx-RARRRLSFFFFAKKK-NH2用于Aurora A–TPX2 LEADseekerTM试验,5FAM-PKAtide用于IMAPTM试验。考虑到Aurora酶的时间依赖性抑制,加入底物起始反应前,Aurora A–TPX2,Aurora B–INCENP和Aurora C–INCENP与不同浓度的GSK1070916培养30分钟。对于Aurora A LEADseekerTM试验,终试验浓度为0.5 nM Aurora A–TPX2,1 μM多肽底物,6 mM MgCl2,1.5 μM ATP,含0.003 μCi/μL [γ-33P] ATP的50 mM Hepes,pH 7.2,0.15 mg/mL BSA,0.01% Tween-20,5 mM DTT 和 25 mM KCl。反应在室温(25 °C)下培育120分钟,加入含有LEADseekerTM磁珠和EDTA的PBS(终浓度为2 mg/mL磁珠和25 mM EDTA)终止。然后将板密封,将磁珠静置过夜。形成的产物使用Viewlux 成像仪定量。对于IMAPTM试验,将Aurora A–TPX2 (终浓度1 nM),Aurora B–INCENP (终浓度2 nM) 或Aurora C–INCENP (终浓度2.5 nM)加入平板中包含0.15 mg/mL BSA,0.01% Tween 20 和 25 mM NaCl 的5 μL缓冲液(对于Aurora A,25 mM Hepes,pH 7.2,对于Aurora B,25 mM Hepes,pH 7.5,对于Aurora C,20 mM Hepes,pH 7.2)中。混合物在室温下培育30分钟。为起始反应,5 μL底物溶液加入包含相同Hepes的缓冲液,25 mM NaCl,MgCl2 (Aurora A, B 和C分别为2, 4 和4 mM),DTT (Aurora A, B 和C分别为4, 4 和2 mM),ATP (Aurora A, B 和C分别为4, 4和10 μM),200 nM 5FAM-PKAtide,0.01% Tween 20和0.15 mg/mL BSA,用于预培养。对于Aurora A 和B,反应在室温下培育120分钟,Aurora C培育60分钟。然后这些反应通过加入10 μL 1:500 (1:600对于Aurora C)渐进结合试剂,即95%渐进结合缓冲液 A 和5%渐进结合缓冲液B终止反应。板在室温下培育大约90–120分钟(允许达到平衡的时间)。板在Molecular Devices Analyst酶标仪上通过荧光偏振模式读取数据。
细胞实验 细胞系 SW48,Colo 201,SW480,WiDr,Colo205,RKO E6,RKO,LoVo,HCT-116,SW620,HT29,W1417,DLD-1,HCT-8,Colo 320HSR,Hep-3B,OVCAR-3,MEC-1细胞
浓度 0-15 mM
孵育时间 6-7 天
方法 将细胞接种在96孔板推荐的生长培养基中,在37 °C ,5% CO2中培养过夜。第二天,细胞用一系列稀释的GSK1070916处理。此时,一组细胞用CellTiter-Glo处理一段时间,相当于时间为0(T = 0)时测量。用化合物培养6到7天后,细胞增殖使用CellTiter-Glo试剂根据制造商建议的方案测量。Aurora B的抑制诱导核内有丝分裂,作用程度根据细胞类型有所不同,延伸化合物处理时间以精确反映对一大组细胞系的细胞活性的作用。对于细胞活性的分析,减去没有细胞的孔中得到的值,进行背景校正,数据使用Microsoft Excel XLfit4软件以DMSO-处理的对照组样品的百分比绘图。EC50值代表50%最大作用时GSK1070916的浓度。
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 GSK1070916(25,50,或100 mg/kg)在小鼠体内剂量依赖性抑制Aurora B特定底物的磷酸化作用,与其广泛的细胞活性相一致,在10种人肿瘤异种移植模型中,包括乳腺,结肠,和两种白血病模型中具有抗肿瘤作用。[2]
动物实验 Animal Models 小鼠肿瘤异种移植模型(A549,SW620,HCT116,H460,MCF-7,HL60,K562,Colo205)
Dosages 25,50,或 100 mg/kg
Administration 静脉注射给药,每天一次

化学信息&溶解度

分子量 507.63 分子式

C30H33N7O

CAS号 942918-07-2 SDF Download GSK1070916 SDF
Smiles CCN1C=C(C(=N1)C2=CC=C(C=C2)NC(=O)N(C)C)C3=C4C=C(NC4=NC=C3)C5=CC=CC(=C5)CN(C)C
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 93 mg/mL ( 183.2 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Ethanol : 8 mg/mL

Water : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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