GSK256066
GSK256066是一种选择性的PDE4B(与A-D亚型具有相等的亲和力)抑制剂，IC50为3.2 pM，比作用于PDE1/2/3/5/6选择性高38万倍以上，作用于PDE4B比作用于PDE7选择性高2500倍以上。Phase 2。
GSK256066 Chemical Structure
CAS: 801312-28-7
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产品质控
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PDE抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | GSK256066是一种选择性的PDE4B(与A-D亚型具有相等的亲和力)抑制剂，IC50为3.2 pM，比作用于PDE1/2/3/5/6选择性高38万倍以上，作用于PDE4B比作用于PDE7选择性高2500倍以上。Phase 2。 | ||
|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | GSK256066 是缓慢但紧密结合的PDE4B抑制剂，IC50为3.2 pM。GSK256066作用于PBMCs，强有效抑制LPS刺激的TNFα产生，pIC50 为11.0，IC50 为10 pM，GSK256066作用于人全血培养物，pIC50为9.90，IC50为 126 pM。GSK256066高选择性抑制 PDE4(是抑制PDE1,PDE2, PDE3, PDE5, 和PDE6的3.8×105多倍，是抑制PDE7的2.5×103多倍)。GSK256066 同等亲和力抑制PDE4亚型A-D。[1] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶实验 | SPA检测和荧光偏振检测 | |||
| 在SPA检测中，溶于含8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 和 0.05% (w/v) BSA的50 mM Tris-HCl, pH 7.5中的75 μl PDE 酶与2 μl GSK256066 溶液或DMSO 预温育30分钟。PDE1 检测中，实验buffer 含4 μg/ml 钙调蛋白和1 mM CaCl2，不含任何EGTA。加入25 μl[3H]cAMP (PDE3, PDE4, 和PDE7终浓度为10 nM) 或[3H]cGMP(PDE1,PDE2, PDE5, 和 PDE6终浓度为36 nM)开始实验。温育1小时后，加入50 μl SPA 磁珠的水悬浮液(每孔约为1 mg )终止反应，再温育至少10分钟后，同事液体闪烁计数法测定结合的放射性。荧光偏振检测中，溶于含10 mM MgCl2, 0.1% (w/v) BSA,和 0.05% (w/v) NaN3的10 mM Tris-HCl buffer，pH 7.2中的10 μl PDE酶与0.5 μl GSK25606溶液或DMSO 预温育 30分钟。加入10 μl荧光-cAMP(终浓度为40 nM) 开始检测，40分钟后，通过加入60 μl IMAP 结合试剂终止反应。使用分析仪或 Aquest酶标仪测量平行光与垂直光的比率。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | 原代人外周血单核细胞和全血细胞 | ||
| 浓度 | 10 μM | |||
| 孵育时间 | 1 小时 | |||
| 方法 | 肝素化血液(100 μl) 与0.5 或 1.0 μl GSK256066 或DMSO（终浓度为0.4或0.8% )在37oC下含5% CO2环境下温育1小时。然后使用1 ng/ml LPS刺激样本，1 ng/ml LPS溶于含10%胎牛血清，1% l-谷氨酸, 和1% 青霉素/链霉素 的RPMI 1640 培养基。加入50 或 100 μl 生理盐水(0.138% NaCl)，在37oC下含5% CO2的环境下温育20小时，1.3×103g下离心10分钟后收集稀释血浆，使用电化学发光检测法测定TNF-α。50μl 全细胞或 PBMC 实验的上清液与50 μl 链霉亲和素/生物素化的抗-TNF-α 抗体混合物, 25 μl 钌标记的抗-TNF-α单克隆抗体，和含 0.1% BSA 的 100 μl PBS温育2小时。在IGEN仪器上读取电化学，从每个实验板的人类重组TNF-α的标准曲线计算 TNF-α浓度。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | GSK256066按溶于水悬浮液中给药，抑制LPS诱导的肺中性粒细胞，ED50 为 1.1 μg/kg,按30 μg/kg剂量，则最大抑制72%。GSK256066按干粉制剂给药，抑制LPS诱导的肺中性粒细胞，ED50为2.9 μg/kg,则最大抑制62%。GSK256066 作用于雄性 CD 大鼠，具有温和的血浆清除率，为39 ml/min/kg,适度的分布体积，为0.8 L/kg,及相对短的半衰期，为1.1 小时。[1] GSK256066按按溶于水悬浮液中按30 μg/kg剂量气管内给药处理大鼠，则维持高的肺浓度，为2.6 μg/g。[2] GSK256066按10 μg/kg剂量在不同时间(2, 6, 12, 18, 24, 和 36 h)气管内给药处理，然后再用LPS处理，则抑制脂多糖(LPS)诱导的急性肺炎大鼠模型中LPS诱导的肺部嗜中性。GSK256066按0.3-100 μg/kg剂量处理大鼠，抑制LPS诱导的呼出NO的增高，ED50为35 μg/kg。GSK256066按10 μg/kg 剂量处理大鼠半小时，再使用OVA处理, 则抑制OVA诱导的肺部嗜酸性粒细胞增多，ED50为0.4 μg/kg。[3] | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | 雄性CD大鼠 |
| Dosages | 0.1-100 μg/kg | |
| Administration | 气管滴注作为水溶性悬浮液，或使用干粉处理2小时。 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT00612118 | Completed | Allergic Rhinitis|Rhinitis Allergic Seasonal |
GlaxoSmithKline |
February 2008 | Phase 2 |
| NCT00612820 | Completed | Rhinitis Allergic Seasonal |
GlaxoSmithKline |
January 2008 | Phase 2 |
| NCT00549744 | Completed | Asthma |
GlaxoSmithKline |
November 16 2007 | Phase 2 |
| NCT00549679 | Completed | Pulmonary Disease Chronic Obstructive |
GlaxoSmithKline |
October 4 2007 | Phase 2 |
| NCT00515268 | Completed | Pulmonary Disease Chronic Obstructive |
GlaxoSmithKline |
September 27 2007 | Phase 1 |
| NCT00464568 | Completed | Rhinitis Allergic Seasonal |
GlaxoSmithKline |
March 28 2007 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 518.58 | 分子式 | C27H26N4O5S |
| CAS号 | 801312-28-7 | SDF | Download GSK256066 SDF |
| Smiles | CC1=CC(=CC2=C(C(=CN=C12)C(=O)N)NC3=CC(=CC=C3)OC)S(=O)(=O)C4=CC=CC(=C4)C(=O)N(C)C | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
4-Methylpyridine : 11 mg/mL DMSO : Insoluble ( DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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