Savolitinib (AZD6094)
别名: HMPL-504, Volitinib 中文名称：沃利替尼
Savolitinib (Volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、选择性的MET抑制剂，在对多种病例迹象中进行临床研发，如乳头状肾细胞癌。其对c-Met和p-Met的IC50分别为5 nM和3 nM。相对于所检测的274种激酶，Savolitinib对c-Met具有精确的选择性。
Savolitinib (AZD6094) Chemical Structure
CAS: 1313725-88-0
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c-Met抑制剂选择性比较
细胞实验数据示例
| 细胞系 | 实验类型 | 给药浓度 | 孵育时间 | 活性描述 | 文献信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| NCI-H441 | Proliferation assay | 72 h | Antiproliferative activity against human NCI-H441 cells assessed as HGF-induced proliferation after 72 hrs by MTT assay, IC50=0.006 μM | 25148209 | |
| NCI-H441 | Function assay | 1 h | Inhibition of c-Met autophosphorylation in human NCI-H441 cells for 1 hr by ELISA, IC50=0.003 μM | 25148209 | |
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生物活性
| 产品描述 | Savolitinib (Volitinib, AZD6094, HMPL-504)是新型的、有效的、选择性的MET抑制剂，在对多种病例迹象中进行临床研发，如乳头状肾细胞癌。其对c-Met和p-Met的IC50分别为5 nM和3 nM。相对于所检测的274种激酶，Savolitinib对c-Met具有精确的选择性。 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | Volitinib具有精确的激酶选择性和效力[1]。在胃癌细胞株面板中，Volitinib具有高选择性，在cMET调节异常的细胞系中有效地抑制细胞生长（EC50的范围为0.6 nM/L-12.5 nM/L）[2]。Volitinib具有良好的细胞膜通透性，在Caco-2细胞单层中没有外排转运。在人类肝脏微粒体中，Volitinib没有显著地可逆性或基于机理的CYP抑制作用。在人类肝脏细胞中，也不诱导CYP1A2和CYP3A4[3]。 | |||
|---|---|---|---|---|
| 细胞实验 | 细胞系 | NCI-H441细胞 | ||
| 浓度 | -- | |||
| 孵育时间 | 1 h | |||
| 方法 | 将NCI-H441细胞以15,000 cells/孔的密度铺于96孔板，予以含10%FBS的RPMI-1640培养基进行培养。培养过夜后，用逐级稀释的待检测化合物对细胞进行处理，37℃处理1小时。然后将培养基移除，加入100 μL/孔的lysis buffer对细胞进行裂解。将含有cell lysate的孔板置于-80℃过夜。第二天，将孔板置于冰上融解，轻轻混匀。将25 μL/孔的融解产物加入到包被有anti-p-Met抗体的试验板，检测p-c-Met信号。在450 nm和570 nm处检测p-c-Met水平。 |
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| 实验图片 | 检测方法 | 检测指标 | 实验图片 | PMID |
| Western blot | pMET / MET / pAKT / AKT / pERK / ERK |
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27472392 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
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27472392 | |
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | 在小鼠药代动力学研究实验中（ICR小鼠），Volitinib的清除率是4.28 L/(h·kg)，半衰期为1.7小时。尽管其口服生物利用度仅为中等水平（F=27.2%），但其总的血浆暴露量高。在皮下注射U87MG的异种移植瘤模型中，Volitinib具有剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用[1]。其处理将导致c-MET信号的药效学的调整，在3/3 cMET-dysregulated GC PDX模型中形成有效的肿瘤瘀[2]。Volitinib具有中等的血浆蛋白结合率，在大鼠、狗和人类中为60%~60%，在小鼠中为40%，在猴子中为80%；在大鼠中，volitinib在不同的组织器官中广泛分布，在肝脏、肾脏中具有高暴露量，而在脑、脊髓和睾丸中的暴露量低于血浆暴露量。在小鼠、大鼠、狗的药代动力学研究中，Volitinib具有快速的口服吸收率(Tmax<2.5 h)和高暴露量，口服生物利用度分别为27.2%, 42.6%, 86.3%，体内清除率（CL）分别为11.0, 11.8和3.5 mL/min/kg，在稳定状态下的分布体积(Vss)分别为0.4, 1.4和1.4 L/kg。在大鼠中，剂量为1-25 mg/kg的Volitinib具有线性药代动力学特征，而在狗中，浓度为2-10 mg/kg的Volitinib具有先行药代动力学。食物的摄取对其在狗中的药代动力学几乎没有影响。而在猴子中，volitinib具有高的提取率(CL=17.2 mL/min/kg)。在猴子中，volitinib的低口服生物利用度可能是过度的首关提取所造成。总的来说，volitinib具有良好的临床前PK/ADME属性[3]。 | |
|---|---|---|
| 动物实验 | Animal Models | Female athymic mice |
| Dosages | 1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.) | |
| Administration | oral administration/i.v. | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT05888207 | Completed | Healthy Male Subjects |
AstraZeneca|Parexel |
June 2 2023 | Phase 1 |
| NCT05043090 | Recruiting | Papillary Renal Cell Carcinoma |
AstraZeneca |
October 28 2021 | Phase 3 |
| NCT04606771 | Active not recruiting | Non-Small Cell Lung Cancer |
AstraZeneca |
September 28 2020 | Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 345.36 | 分子式 | C17H15N9 |
| CAS号 | 1313725-88-0 | SDF | Download Savolitinib (AZD6094) SDF |
| Smiles | CC(C1=CN2C=CN=C2C=C1)N3C4=NC(=CN=C4N=N3)C5=CN(N=C5)C | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 69 mg/mL ( (199.79 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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