LDN-57444

LDN-57444是一种可逆的竞争性的蛋白酶体抑制剂,抑制Uch-L1时,IC50为0.88 μM,比作用于亚型Uch-L3选择性高30倍。

LDN-57444 Chemical Structure

LDN-57444 Chemical Structure

CAS: 668467-91-2

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DUB抑制剂选择性比较

生物活性

产品描述 LDN-57444是一种可逆的竞争性的蛋白酶体抑制剂,抑制Uch-L1时,IC50为0.88 μM,比作用于亚型Uch-L3选择性高30倍。
靶点
UCH-L1 [1] UCH-L1 [1] UCH-L3 [1]
0.4 μM(Ki) 0.88 μM 25 μM
体外研究(In Vitro)
体外研究活性 50 μM LDN-57444处理24小时,抑制70% 蛋白酶活性。25 μM 以上的LDN-57444显著降低细胞存活率,这种作用存在浓度依赖性,50 μM 时,细胞存活率降低至61.81%。LDN-57444通过细胞凋亡途径能够导致细胞死亡,通过降低泛素蛋白酶体系统的活性,并增加高度泛素化蛋白的水平,这两者都可以激活未折叠的蛋白反应。通过激活内质网应激(ERS)可以触发LDN-57444诱导的细胞凋亡。[4]
激酶实验 HTS 筛选
开始实验时,0.5 μL 5 mg/mL 实验化合物(约 50 μM 终反应浓度) 或DMSO对照分装到各孔中。酶和底物都在UCH 反应Buffer(50 mM Tris-HCl [pH 7.6], 0.5 mM EDTA, 5 mM DTT, 和0.5 mg/mL卵清蛋白)中制备。每孔加入25 μL 0.6 nM UCH-L1,除了底物对照孔,随后置于自动摇床上震荡45-60秒。酶/化合物的混合物在室温下温育30分钟,然后加入25 μL 200 nM Ub-AMC,开始酶反应。 反应混合物 (300 pM UCH-L1, 100 nM Ubiquitin-AMC 与2.5 μg 实验化合物) 在室温下再温育30分钟,然后每孔加入10 μL 500 mM 乙酸,使反应淬火。使用Coumarin过滤装置(ex=365 nm, em=450 nm),在LJL分析仪上测量荧光发射强度,减去内在化合物的荧光,显示酶活性。DMSO对照组(0.5 μL DMSO, 25 μL UCH-L1, 25 μL 泛素-AMC, 10 μL 乙酸), 酶对照组 (25 μL UCH-L1, 25 μL buffer, 10 μL 乙酸), 底物对照组 (25 μL buffer, 25 μL 泛素-AMC, 10 μL 乙酸), 及抑制剂对照组 (0.5 μL 泛素乙醛[100 nM 储存液], 25 μL UCH-L1, 25 μL泛素-AMC, 10 μL 乙酸) 也在每个实验板中进行,确保实验质量和重复性。如果与对照组相比,该化合物表现出大于60%的抑制率,则被选为潜在的UCH-L1抑制剂。使用相同实验方法,手动进行重复两次UCH-L1酶促反应,确保实验结果。
细胞实验 细胞系 H1299
浓度 ~5 μM
孵育时间 24 小时
方法 MTT 实验
体内研究(In Vivo)
体内研究活性 LDN-57444使体内 突触蛋白分布和脊柱形态发生显著改变。LDN处理,导致UCH-L1活性迅速下降,但处理几个小时,对cAMP水平的蛋白酶抑制有没有效果。[3]

化学信息&溶解度

分子量 397.64 分子式

C17H11Cl3N2O3

CAS号 668467-91-2 SDF Download LDN-57444 SDF
Smiles CC(=O)ON=C1C2=C(C=CC(=C2)Cl)N(C1=O)CC3=C(C=CC(=C3)Cl)Cl
储存条件(自收到货起)

体外溶解度
批次:

DMSO : 11 mg/mL ( 27.66 mM; DMSO吸湿会降低化合物溶解度,请使用新开封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩尔浓度计算器

体内溶解度
批次:

现配现用,请按从左到右的顺序依次添加,澄清后再加入下一溶剂

动物体内配方计算器

实验计算

摩尔浓度计算器

质量 浓度 体积 分子量

动物体内配方计算器(澄清溶液)

第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)

mg/kg g μL

第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶于水的药物;不同批次药物配方比例不同,请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

计算结果:

工作液浓度: mg/ml;

DMSO母液配制方法: mg 药物溶于μL DMSO溶液(母液浓度mg/mL,:如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请先联系Selleck);

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入μL ddH2O,混匀澄清。

体内配方配制方法:μL DMSO母液,加入μL Corn oil,混匀澄清。

注意:1. 首先保证母液是澄清的;
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入,进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液,可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。

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