Avagacestat (BMS-708163)

目录号：S1262 批次号：S126202

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₀H₁₇ClF₄N₄O₄S
	分子量	520.88	CAS号	1146699-66-2
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	104 mg/mL (199.66 mM)
		Water	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Avagacestat (BMS-708163)是口服生物有效的，选择性的γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ40和Aβ42时，IC50分别为0.3 nM和0.27 nM，比作用于Notch选择性高193倍。Phase 2。

靶点

Aβ42 ^[1] (in H4-8Sw cells)	Aβ40 ^[1] (in H4-8Sw cells)
0.27 nM	0.3 nM

体外研究

BMS-708163 抑制Notch 过程时显示出低选择性。 ^[1]

体内研究

鼠和犬口服处理BMS-708163 明显且长期降低脑，血浆，脑脊液中的Aβ40 水平。BMS-708163作用于犬时，没有剂量限制影响(用3 mg/kg BMS-708163处理6个月内的犬)。^[1]

特征

BMS-708163作用于Notch过程似乎比semagacestat (LY450139)效果要好，且所需量要少

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	抑制 Aβ 形成
激酶实验	测定BMS-708163抑制细胞Aβ40或Aβ42 效果，使用H4 APP751 SWE 克隆8.20, 一种稳定表达APP751 Swedish突变型的H4神经胶质瘤细胞系。按1:20 稀释，每周进行2次，使细胞维持在对数期。为了测定 IC50, 含0.0125% BSA 的DMEM培养基中的30 μL 细胞按1.5×10⁴个/孔的密度直接接种在384孔板上，加入0.1 μL连续稀释的溶于DMSO中的BMS-708163。然后在含5% CO₂的环境中37^oC下温育19个小时, 然后按10³ rpm转速离心5分钟。每孔中的10 μL等份试样转移到二次试验板上，用于Aβ40测量。抗体稀释到40 mM Tris-HCl (pH 为7.4)和 0.2% BSA中，然后加到试验板上。为了测量Aβ40, Aβ40特定抗体的抗原决定簇 (TSD, 和Wallac试剂成对) 和26D6混合，20 μL混合物加到10 μL等份试样中，产生最终浓度为1.6 ng/孔 TSD 和17.5 ng/孔26D6。用铝箔封住含抗体的试验板，然后在4^oC下温育过夜。使用Viewlux 计数器测定信号和IC50值。
动物实验	动物模型	雌性Harlan Sprague Dawley鼠或 ATM-405-142K9，7到10月大的 naïve II级犬。
	剂量	10 mg/kg (鼠) 或2.5 mg/kg (犬)
	给药处理	每天口服饲喂

参考文献

[1] Gillman KW, et al. Med Chem Lett, 2010, 1 (3), 120–124.

客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[, 32(1), 301-12]

: 数据来源于[, 32(1), 301-12]

: 数据来源于[Data independently produced by J Biol Chem, 2014, 289(30), 20871-8]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Sci Rep, 2016, 6:33427]

Avagacestat (BMS-708163)在文献中得到引用

Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy [ Nat Commun, 2022, 13(1):6345]	PubMed: 36289218
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7]	PubMed: 34997030
Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs [ Cell, 2021, 184(2):521-533.e14]	PubMed: 33373587
Carboxy-terminal fragment of amyloid precursor protein mediates lipid droplet accumulation upon γ-secretase inhibition [ Biochem Biophys Res Commun, 2021, 570:137-142]	PubMed: 34280617
Activation of notch 3/c-MYC/CHOP axis regulates apoptosis and promotes sensitivity of lung cancer cells to mTOR inhibitor everolimus. [ Biochem Pharmacol, 2020, 175:113921]	PubMed: 32201213
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004]	PubMed: 31740922
RAC1P29S Induces a Mesenchymal Phenotypic Switch via Serum Response Factor to Promote Melanoma Development and Therapy Resistance [ Cancer Cell, 2019, 36(1):68-83]	PubMed: 31257073
EGFL7 Antagonizes NOTCH Signaling and Represents a Novel Therapeutic Target in Acute Myeloid Leukemia. [ Clin Cancer Res, 2019, 10.1158/1078-0432.CCR-19-2479]	PubMed: 31672772
Wild-type TP53 defined gamma-secretase inhibitor sensitivity and synergistic activity with doxorubicin in GSCs. [ Am J Cancer Res, 2019, 9(8):1734-1745]	PubMed: 31497354
Iron dysregulates APP processing accompanying with sAPPα cellular retention and β-secretase inhibition in rat cortical neurons [Chen YT, et al. Acta Pharmacol Sin, 2018, 39(2):177-183]	PubMed: 28836584

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