Tosedostat (CHR2797)

目录号：S1522 批次号：S152203

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化学数据

化学结构式 别名 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C21H30N2O6
分子量 406.47 CAS号 238750-77-1
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 81 mg/mL (199.27 mM)
Ethanol 50 mg/mL (123.01 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 Tosedostat (CHR2797)是一种氨肽酶抑制剂，作用于LAP， PuSA和Aminopeptidase N时，IC50分别为100 nM， 150 nM 和220 nM，不能有效抑制PILSAP， MetAP-2， LTA4水解酶，和MetAP-2。Phase 2。
靶点
LAP [1] PuSA [1] Aminopeptidase N [1]
100 nM 150 nM 220 nM
体外研究 CHR-2797对氨肽酶 B,PILSAP,LTA4水解酶和MetAP-2抑制效果不大，IC50值分别为>1 µM, >5 µM, >10 µM 和>30 µM。在细胞内，CHR-2797转化为药理学活性酸产物CHR-79888,作用于LTA4水解酶具有明显的抑制活性，IC50为8 nM。CHR-2797作用于多种癌细胞系，如 U-937, HL-60,KG-1和GDM-1,具有强抗增殖效果，IC50分别为10 nM,30 nM,15 nM 和15 nM,但是作用于HuT 78和Jurkat E6-1时，IC50值>10 µM。对CHR-2797敏感性和细胞中p53, PTEN,或 K-Ras的突变状态没有明显关联。CHR-2797作用于转化细胞(MrC5-SV2或K-ras NRK)比非转化细胞(MrC5 NRK)选择性高。CHR-2797(6 μM)处理HL-60细胞，导致氨基酸的运输和代谢途径中涉及的基因上调,真核起始因子2α的磷酸化, mTOR底物磷酸化受抑制, 蛋白合成受抑制。[1]
体内研究 CHR-2797按~100 mg/kg剂量处理大鼠 HOSP.1 肺移植模型，大鼠HSN LV10软骨肉瘤肝移植模型,人类MDA-MB-435胸腺癌自发转移模型,和人类MDA-MB-468细胞移植瘤模型，与对照组相比降低肿瘤体积。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 激酶实验
通过测量三肽LGG的水解来测定LAP活性，在β-巯基乙醇存在时使用衍生化试剂OPA测定。在96孔板上进行实验。孔上含稀释的CHR-2797(5 μL), 10 μg/mL LAP(5 μL) 和40 μL 0.5 mM LGG。震荡板，然后在37 oC下温育90分钟。每孔加入200 μL OPA/β-巯基乙醇终止反应。在Victor Wallac3板计数器上读数。使用 荧光底物Ala-AMC测定PuSA活性。稀释的CHR-2797 (20 μL), 底物(125 μM Ala-AMC，溶于0.125 M Tris-HCl buffer, pH 7.5; 40 μL)和酶(40 μL)一起温育。在37 oC下温育2小时, 加入 100 μL 3% (v/v)乙酸终止反应。使用 SLT Fluostar荧光计测量荧光信号。使用荧光底物Ala-AMC测定 氨肽酶N。稀释的 CHR-2797 (20 μL), 底物(40 μL; 终浓度为60 μM)和酶(40 μL, 1:8000 稀释)在37oC下温育60分钟，然后加入100 μL 3% (v/v) 乙酸终止反应。使用SLT Fluostar 荧光计测定荧光值。
细胞实验 细胞系 U-937, HL-60, KG-1, HNT-34 和GDM-1
浓度 溶于DMSO, 终浓度为1 mM 左右
处理时间 72小时
方法 用不同浓度CHR-2797处理细胞72小时。在处理的最后4小时期间,每孔用0.4 μCi [3H]胸甘(5 mCi/mmol)对细胞进行脉冲处理, 使用Tomtec收集器获得细胞转移到GF/C玻璃纤维过滤器中，然后在 1450 MicroBeta闪烁计数器上计数，测定[3H]胸甘渗透进细胞DNA的数量。通过[3H]胸甘渗透情况测定对人类癌细胞系增殖的抑制情况。
动物实验 动物模型 静脉注射HOSP.1P 细胞的雌性 CBH/cbi大鼠,注射 HSN LV10细胞的雄性CBH/cbi 大鼠, 注射MDA-MB 435细胞或 MDA-MB-468 细胞的MF1 (nu/nu)裸鼠
剂量 ~100 mg/kg
给药处理 每天口服处理

Tosedostat (CHR2797)在文献中得到引用

Predicting effective pro-apoptotic anti-leukaemic drug combinations using co-operative dynamic BH3 profiling [ PLoS One, 2018, 13(1):e0190682] PubMed: 29298347
Response of Single Leukemic Cells to Peptidase Inhibitor Therapy Across Time and Dose Using a Microfluidic Device [Kovarik ML ,et al. Integr Biol, 2014, 6(2):164-74] PubMed: 24413844
Microfluidic chemical cytometry of peptide degradation in single drug-treated acute myeloid leukemia cells. [Kovarik ML, et al. Anal Chem, 2013, 85(10):4991-7] PubMed: 23590517

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