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别名 | N/A | 储存条件 (自收到货起) |
3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂 |
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化学式 | C17H14ClF2IN2O2 |
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分子量 | 478.67 | CAS号 | 212631-79-3 | |
Solubility (25°C)* | 体外 | DMSO | 96 mg/mL (200.55 mM) | |
Ethanol | 14 mg/mL (29.24 mM) | |||
Water | Insoluble | |||
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations. |
产品描述 | PD184352 (CI-1040) 是一种ATP非竞争性的MEK1/2抑制剂,细胞试验中IC50为17 nM,对MEK1/2的选择性比MEK5高100倍。PD184352 (CI-1040)可选择性地诱导凋亡。 | ||||
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靶点 |
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体外研究 | CI-1040治疗使多重肿瘤细胞,包括结肠26,BX-PC3 胰腺癌,A431 子宫颈癌,HT-29结肠癌, ZR-25-1乳腺癌和SKOV-3 卵巢癌细胞中pMAPK 水平降低。CI-1040治疗不抑制Jun激酶,p38 激酶或Akt的磷酸化作用,这表明CI-1040特定作用于MEK。CI-1040对MAPK活化的抑制阻止细胞周期进程,并诱导G1期阻滞。[1] CI-1040抑制MEK1的IC50为0.3 μM,比抑制Swiss 3T3细胞中EGF诱导的ERK2活化所需的浓度高15倍。这些结果表明CI-1040通过抑制MKK1活化,而不是通过阻断MKK1活性对细胞发挥作用。2 nM PD184352抑制Swiss 3T3细胞中50%的MKK1活化,而超过100倍浓度的CI-1040在体外抑制MEK1。PD184352也会抑制Raf催化的MEK1磷酸化,而对Raf催化的髓鞘碱性蛋白磷酸化没有作用。[2]与仅用DMSO处理的细胞相比,CI-1040抑制86%甲状腺乳头状癌(PTC)细胞生长,10μM浓度时导致RET/PTC1重排。CI-1040对PTC细胞(BRAF 突变)表现出有效的抑制作用,GI50为52 nM,但是对RET/PTC1重排型活性较低,GI50 为1.1 μM。[3]一项最近的研究表明CI-1040增加CML 急变期细胞系,K562,和初级慢性期CD34+ CML细胞中BMS-214662的凋亡作用。[4] | ||||
体内研究 | CI-1040口服给药减弱小鼠和人结肠肿瘤异种移植物的生长,具有48-200 mg/kg每剂的广泛剂量范围,但是对P388白血病没有作用。[1] CI-1040口服给药(300 mg/kg/d)3周后,抑制来自PTC细胞的肿瘤异种移植物,与未处理的(仅载体处理)小鼠相比,使携带BRAF突变型的移植物减少31.3%,携带RET/PTC1重排型的移植物减少47.5%。小鼠用CI-1040处理时,没有观察到毒性作用。[2]乳腺肿瘤对CI-1040和UCN-01的瞬时暴露引起肿瘤细胞体内死亡,并延长对肿瘤再生长的抑制。CI-1040 (25 mg/kg) 和UCN-01 (0.1-0.2 mg/kg)的联合治疗显著减少MDA-MB-231,并很大程度上废除植入无胸腺小鼠的MCF7肿瘤生长,而任何单一治疗都没有显著活性。联合用药引起显著的肿瘤细胞死亡,这与ERK1/2的磷酸化和Ki67与CD31的免疫活性降低相一致。[5] | ||||
特征 | 首个开始临床开发的MEK抑制剂。 |
激酶实验 | MEK1 试验 | |
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MAP激酶被MEK磷酸化后活化;活化的MAP激酶随后使髓鞘碱性蛋白(MBP)磷酸化。32P整合到髓鞘碱性蛋白(MBP)的测定在包含44-kDa MAPK (GST-MAPK)或45-kDa MEK (GST-MEK1)的谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合蛋白存在下进行。试验在包含10 μg GST-MEK1,0.5 μg GST-MAPK,和40 μg MBP的50μL 50 mM Tris,pH 7.4/10 mM MgCl2 /2 mM EGTA/10 μM [γ-32P]ATP中进行。30°C下培养15分钟后,加入Laemmli SDS样品缓冲液停止反应。磷酸化的MBP通过SDS/10% PAGE溶解。这种筛选作用使几种小分子MEK抑制剂被发现,例如CI-1040。评估加入顺序的实验表明CI-1040直接抑制MEK1,50%抑制浓度(IC50)为17 nM,而不影响MAPK活性。 | ||
细胞实验 | 细胞系 | Colon 26肿瘤细胞 |
浓度 | 0.1-10 μM | |
处理时间 | 24小时 | |
方法 | 将细胞接种在T-75 cm 2烧瓶,第二天用DMSO或CI-1040处理24小时。收集单细胞悬浮液,并且将沉淀在冰乙醇 (70%)中固定30分钟。样品离心后,将碘化丙啶(50μg/mL)和RNase (30 units/mL)加入沉淀物中,37℃下培养20分钟。过滤后,样品通过流式细胞仪分析。 | |
动物实验 | 动物模型 | 无胸腺小鼠的PTC细胞 |
剂量 | 150 mg/kg | |
给药处理 | 口服,一天两次 |
数据来源于[, 104(21), 1673-9]
数据来源于[, 104(21), 1673-9]
数据来源于[, 331, 912-916]
数据来源于[, 108, 16392-7]
GRB2 stabilizes RAD51 at reversed replication forks suppressing genomic instability and innate immunity against cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):2132] | PubMed: 38459011 |
Dietary protein restriction regulates skeletal muscle fiber metabolic characteristics associated with the FGF21-ERK1/2 pathway [ iScience, 2024, 27(3):109249] | PubMed: 38450157 |
MEK1/2 inhibition decreases pro-inflammatory responses in macrophages from people with cystic fibrosis and mitigates severity of illness in experimental murine methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection [ Front Cell Infect Microbiol, 2024, 14:1275940] | PubMed: 38352056 |
Forchlorfenuron-Induced Mitochondrial Respiration Inhibition and Metabolic Shifts in Endometrial Cancer [ Cancers (Basel), 2024, 16(5)976] | PubMed: 38473335 |
Cytosolic EpCAM cooperates with H-Ras to regulate epithelial to mesenchymal transition through ZEB1 [ PLoS One, 2023, 18(5):e0285707] | PubMed: 37192201 |
Fungal mycobiome drives IL-33 secretion and type 2 immunity in pancreatic cancer [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00005-8] | PubMed: 35120601 |
Activation of RAS/MAPK pathway confers MCL-1 mediated acquired resistance to BCL-2 inhibitor venetoclax in acute myeloid leukemia [ Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1):51] | PubMed: 35185150 |
PDGF-D-PDGFRβ signaling enhances IL-15-mediated human natural killer cell survival [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2022, 119(3)e2114134119] | PubMed: 35027451 |
BNIP3 phosphorylation by JNK1/2 promotes mitophagy via enhancing its stability under hypoxia [ Cell Death Dis, 2022, 13(11):966] | PubMed: 36396625 |
Strongylocentrotus nudus Eggs Polysaccharide Enhances Macrophage Phagocytosis Against E.coli Infection by TLR4/STAT3 Axis [ Front Pharmacol, 2022, 13:807440] | PubMed: 35370674 |
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