Fedratinib (TG101348)

目录号：S2736 批次号：S273604

化学数据

	别名	SAR302503	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₇H₃₆N₆O₃S
	分子量	524.68	CAS号	936091-26-8
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	100 mg/mL (190.59 mM)
		Ethanol	15 mg/mL (28.58 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Fedratinib (SAR302503, TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂，在无细胞试验中IC50为3 nM，作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍。Fedratinib也可抑制 FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) 和 Ret (c-RET)，对应的IC50值分别为15 nM和48 nM。Fedratinib有潜在的抗肿瘤活性。Fedratinib可抑制细胞增殖并促进凋亡。Phase 2。

靶点

JAK2 ^[1] (Cell-free assay)	JAK2 (V617F) ^[1] (Cell-free assay)	FLT3 ^[1] (Cell-free assay)	RET ^[1] (Cell-free assay)
3 nM	3 nM	15 nM	48 nM

体外研究

TG-101348也显著抑制JAK2 V617F, Flt3和Ret，IC50分别为3 nM, 15 nM和48 nM。TG101348对密切相关的JAK3的IC50高300倍以上，对JAK1和TYK2家族抑制效果不强。TG101348抑制有JAK2V617F突变的人红细胞白血病细胞系，以及一种表达人JAK2V617F（的Ba/F3 JAK2V617F）鼠前B细胞系的增殖，IC50分别是305 nM 和270 nM。G-101348也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至一般水平，IC50约为420 nM。TG101348降低STAT5磷酸化的浓度和抑制细胞增殖所需的浓度一致。TG101348以剂量依赖的方式诱导HEL和JAK2V617F Ba/F3细胞的凋亡。TG101348在浓度高达10 μM时对正常人真皮成纤维细胞没有促凋亡活性。^[1] TG101348降低GATA-1的表达，这和erythroid-skewing JAK2V617F⁺祖细胞分化有关，并且抑制STAT5和GATA S310的磷酸化。^[2] TG101348抑制HMC-1.1（KITV560G）细胞的增殖，活性低于HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G)细胞，IC50分别为740 nM和407 nM。^[3]

体内研究

TG101348有治疗JAK2V617F相关的骨髓增生性疾病(MPD)的潜力。在TG101348处理的动物中血细胞比容和白细胞计数有统计学显著减少，以剂量依赖性减少/消除髓外造血，至少在某些情况下，表现为衰减性骨髓纤维化，具有替代终点，包括减少/消除的JAK2V617F疾病负担，抑制内源性红细胞集落的形成相关，在体内抑制JAK-STAT信号转导。有没有明显的毒性并对T细胞数量无影响。^[1] TG101348（120 mg/kg）口服显著抑制体内光伏红系祖细胞分化。^[2]

激酶实验	无细胞激酶活性测定
TG101348 的IC 50值使用Invitrogen公司的223激酶试剂盒测定，其中包括JAK2和JAK2V617F，或者Carna Biosciences的所有Janus激酶家族成员试剂盒，包括JAK1和TYK2。ATP浓度设定为激酶的Km值。
细胞实验	细胞系	EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL和K562细胞
浓度	溶解在DMSO中至终浓度约10 μM
处理时间	72小时
方法	约2×10³细胞接种到微量滴定板的孔中，加入含指定浓度抑制剂的100μLRPMI-1640培养基。TG101348温育72小时，50 μL XTT染料加入到每个孔中并孵育4小时，在CO₂培养箱中培养。有色甲臜产物用分光光度法在450nm处测定在650nm处校正。50％的抑制作用（IC50）的浓度用GraphPad Prism 4.0软件确定。所有的实验都重复3次，并且结果和未处理的细胞的生长做比较。EpoBa/F3 JAK2V617F，Ba/F3p210，HEL和K562细胞凋亡是用DMSO和TG101348浓度的增加诱导来确定。
动物实验	动物模型	C57BL / 6小鼠静脉注射表达JAK2V617F的全骨髓
剂量	约120 mg/kg
给药处理	口服，每天两次

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[Data independently produced by Blood, 2014, 123(20), 3175-84]

: 数据来源于[, 20, 582-9]

: , Claude HAAN Université du Luxembour

: 数据来源于[Data independently produced by , , J Thorac Oncol, 2016, 11(1):62-71]