Semagacestat (LY450139)

目录号：S1594 批次号：S159402

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化学数据

化学结构式 别名 N/A 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C19H27N3O4
分子量 361.44 CAS号 425386-60-3
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 73 mg/mL (201.96 mM)
Ethanol 41 mg/mL (113.43 mM)
Water Insoluble
体内（现配现用）
均匀悬浊液
0.5% methylcellulose
10mg/ml (27.67mM) 以1 mL工作液为例，取10 mg此产品，加入到1ml的0.5% methylcellulose澄清溶液，混合均匀使其成为均匀悬浊液。工作液请现配现用！
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 Semagacestat (LY450139)是一种γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ42，Aβ40和Aβ38，IC50分别为10.9 nM，12.1 nM和12.0 nM，也抑制Notch信号通路，人神经胶质瘤细胞中IC50为14.1 nM。Phase 3。
靶点
Aβ42 [1]
(H4 human glioma cells)		 Aβ38 [1]
(H4 human glioma cells)		 Aβ40 [1]
(H4 human glioma cells)		 Notch [1]
(H4 human glioma cells)
10.9 nM 12.0 nM 12.1 nM 14.1 nM
体外研究 Semagacestat 降低稳定过量表达人类野生型的H4人类胶质瘤细胞分泌Aβ42, Aβ40和Aβ38到培养基中, IC50 分别为 10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 不会影响细胞活性。Semagacestat 也提高细胞溶解物中的β-CTF，ECmax 为16.0 nM, 且最高浓度时这种上升可被快速降低。 Semagacestat 抑制Notch信号 ,IC50为14.1 nM。[1] Semagacestat降低表达内源性鼠APP的鼠CTX分泌 Aβ40到培养基中，这种作用存在浓度依赖性，但是鼠CTX中形成的Aβ42比Aβ40低12倍，与野生型鼠的神经元数据一致。[2]
体内研究 Semagacestat 按1 mg/kg剂量口服给药5.5月大的APP转基因Tg2576小鼠，明显改善记忆障碍，8天亚慢性剂量给药后，则消失。LY450139 按10 mg/kg 和30 mg/kg剂量分别作用于降低Aβ42 和Aβ40，Aβ42 和Aβ40则分别降低22-23%和36-41% ，且按0.3-10 mg/kg剂量处理提高β-CTF,这种作用存在剂量依赖性，不会抑制其他脑部γ-分泌底物，如Notch, N-cadherin 或EphA4，但是在Y-maze损害试验中野生型鼠的正常认知，以及3个月大的Tg2576小鼠不能修复认知缺陷。[1]
特征 Semagacestat是有记载的最好的γ-分泌酶抑制剂，已经进入临床试验。

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 细胞APP处理实验和 Notch信号实验
用不同浓度Semagacestat 处理稳定过量表达人类野生型APP695H4 的人类神经胶质瘤细胞24 小时。使用分离的ELISA 试剂盒测定 培养基中Aβ42, Aβ40, 和Aβ38水平。Notch (NotchΔE)组成型活性形式的表达载体 ,编码人类 Notch1编码区(NM_017617)的1-60碱基和5193-6657碱基, 用于构建具有从鼠到人修饰序列的pcDNA3.1载体。使用Cignal RBP-Jk 受体实验试剂盒测定Notch 信号活性。RBP-Jk 蛋白[CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]是转录因子，使用Notch细胞内域，通过γ-分泌酶激活。使用Lipofectamine 2000H4细胞使H4细胞暂时转染人类NotchΔE表达载体和RBP-Jk-敏感的荧光素,然后用不同浓度Semagacestat处理16小时。基于荧光素酶活性，在细胞溶解物中，使用双荧光素酶报告基因系统测定Notch信号。
细胞实验 细胞系 小鼠皮层神经元和小脑颗粒细胞
浓度 溶于DMSO,终浓度为10 μM 左右
处理时间 24小时
方法 用Semagacestat处理细胞24小时。为了测定细胞活力，和0.5 mg/mL MTT温育60分钟，通过测定降低MTT的能力而测量细胞活力百分数。为了测定sAPP种类, 溶解细胞，然后通过Western Blotting进行分析。
动物实验 动物模型 表达人类Swedish(K670N/M671L)突变的APP695雌性Tg2576鼠
剂量 ~30 mg/kg
给药处理 口服处理，每天一次

客户使用selleck产品的实验数据

数据来源于[, 289(3), 1540-50]

数据来源于[, 287(15), 11810-9]

数据来源于[Data independently produced by , , J Biol Chem, 2016, 291(4):1538-51.]

Semagacestat (LY450139)在文献中得到引用

Simultaneous Inhibition of Ceramide Hydrolysis and Glycosylation Synergizes to Corrupt Mitochondrial Respiration and Signal Caspase Driven Cell Death in Drug-Resistant Acute Myeloid Leukemia [ Cancers (Basel), 2023, 15(6)1883] PubMed: 36980769
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
LY450139 Inhibited Ti-Particle-Induced Bone Dissolution via Suppressing Notch and NF-κB Signaling Pathways [ Calcif Tissue Int, 2022, 111(2):211-223] PubMed: 35588014
TrkA-mediated endocytosis of p75-CTF prevents cholinergic neuron death upon γ-secretase inhibition [ Life Sci Alliance, 2021, 4(4)e202000844] PubMed: 33536237
Treatment-Induced Tumor Dormancy through YAP-Mediated Transcriptional Reprogramming of the Apoptotic Pathway. [ Cancer Cell, 2020, 13;37(1):104-122e12] PubMed: 31935369
Amyloidogenic Processing of Alzheimer's Disease β-amyloid Precursor Protein Induces Cellular Iron Retention [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0762-0] PubMed: 32444869
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
In Vitro Evaluation of Clinical Candidates of γ-Secretase Inhibitors: Effects on Notch Inhibition and Promoting Beige Adipogenesis and Mitochondrial Biogenesis [ Pharm Res, 2020, 37(10):185] PubMed: 32888109
DRUGPATH - a novel bioinformatic approach identifies DNA-damage pathway as a regulator of size maintenance in human ESCs and iPSCs [ Sci Rep, 2019, 9(1):1897] PubMed: 30760778
Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. [ Sci Adv, 2019, 5(1):eaau3333] PubMed: 30746447

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