A66

目录号：S2636 批次号：S263601

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₁₇H₂₃N₅O₂S₂
	分子量	393.53	CAS号	1166227-08-2
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	79 mg/mL (200.74 mM)
		Ethanol	2 mg/mL (5.08 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

A66是一种有效的特异性p110α抑制剂，无细胞试验中IC50为32 nM，作用于p110α比作用于其他I类PI3K亚型选择性高100多倍。

靶点

p110α ^[1] (Cell-free assay)	PI4Kβ ^[1] (Cell-free assay)	C2β ^[1] (Cell-free assay)	p110δ ^[1] (Cell-free assay)
32 nM	236 nM	462 nM	>1.25 μM

体外研究

除了野生型p110α，A66也能有效抑制p110α的致瘤形式，比如p110α E545K和p110α H1047R，IC50分别为30 nM 和43 nM。不同于PIK-75，A66作用于p110α比作用于其它I类PI3K亚型具有>100倍的选择性。在II 类PI3Ks，III类 PI3K和PI4Ks中，A66仅对II 类PI3K 的PI3KC2β亚型和PI4K的PI4Kβ亚型表现出有限的交叉反应性，IC50分别为462 nM和236 nM。A66对其它脂类激酶或相关激酶DNA-PK 和mTOR没有抑制活性。在10 μM浓度下对110蛋白激酶组和318激酶组的测定表明，与PIK-75相比，A66具有较高程度的特异性。在某些PIK3CA中含有H1047R突变体，并具有较高p110α和Ia类PI3K活性的细胞系中，A66单独治疗对p110α的抑制足以阻断胰岛素对Akt/PKB的信号。^[1]0.7 μM剂量的A66治疗，通过高度转化p85α iSH2突变体KS459delN，DKRMN-S560del，和K379E，并通过所有p85突变体减少Akt对T308的磷酸化作用，从而使集落形成减少75-80%。^[2]

体内研究

单剂量100mg / kg的A66，在体外SK-OV-3肿瘤组织中，给药1小时和6小时后，使Akt/PKB 和p70 S6激酶的磷酸化显著减少，但是对ERK没有影响。A66(100 mg/kg，每天一次给药(QD)21天，或75 mg/kg，每天两次给药(BID)16天)显著延迟SK-OV-3异种移植肿瘤生长，平均TGI 分别为45.9% 和29.9%，这甚至比成熟的泛- PI3K抑制剂BEZ-235的作用更高。在HCT-116异种移植模型中，A66以QD给药也会诱导肿瘤体积显著减少，TGI为77.2%，但是在U87MG异种移植模型中不会引起肿瘤体积显著减少。^[1] 在雄性CD1小鼠体内，A66以10 mg/kg给药在ITT (胰岛素耐量测试)和GTT (葡萄糖耐量测试)中引起显著的损害，并在PTT (丙酮酸盐耐量测试)中增加葡萄糖产生，几乎与泛-PI3K抑制剂具有相同水平的作用。^[3]

特征

对p110α亚型具有高度选择性

激酶实验	PI3K (人) HTRF 试验
通过共表达全长人p85α与培养的N端包含一个组氨酸标记的人全长催化亚基，在内部产生p110α同种型，以进行纯化。使用EC65-EC80值之间的某个浓度对p110α进行滴定。IC50值使用PI3K (人) HTRF试验评估。
动物实验	动物模型	年龄相仿的特异性无病原体 Rag1^-/- 或 NIH-III 小鼠，皮下接种 U87MG，SK-OV-3 或 HCT-116 细胞
剂量	100 mg/kg 每天一次(QD) 或 75 mg/kg 每天两次 (BID)
给药处理	腹腔内注射

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

: 数据来源于[Data independently produced by , , Genes Dev, 2012, 26: 1573–1586]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Genes Dev, 2012, 26: 1573–1586]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Biochem Pharmacol, 2016, 106:56-69]

A66在文献中得到引用

PTEN deficiency exposes a requirement for an ARF GTPase module for integrin-dependent invasion in ovarian cancer [ EMBO J, 2023, 42(18):e113987]	PubMed: 37577760
PTEN deficiency exposes a requirement for an ARF GTPase module for integrin-dependent invasion in ovarian cancer [ EMBO J, 2023, 42(18):e113987]	PubMed: 37577760
Platelet p110β mediates platelet-leukocyte interaction and curtails bacterial dissemination in pneumococcal pneumonia [ Cell Rep, 2022, 41(6):111614]	PubMed: 36351402
(+)-Cyanidan-3-ol inhibits epidermoid squamous cell carcinoma growth via inhibiting AKT/mTOR signaling through modulating CIP2A-PP2A axis [ Phytomedicine, 2022, 101:154116]	PubMed: 35525235
Upregulated Apelin Signaling in Pancreatic Cancer Activates Oncogenic Signaling Pathways to Promote Tumor Development [ Int J Mol Sci, 2022, 23-1810600]	PubMed: 36142542
Enhanced Vulnerability of LKB1-Deficient NSCLC to Disruption of ATP Pools and Redox Homeostasis by 8-Cl-Ado [ Mol Cancer Res, 2022, 20(2):280-292]	PubMed: 34654720
G-protein coupled receptor 34 regulates the proliferation and growth of LS174T cells through differential expression of PI3K subunits and PTEN [ Mol Biol Rep, 2022, 10.1007/s11033-021-07068-4]	PubMed: 34997428
PI(3,4)P2-mediated membrane tubulation promotes integrin trafficking and invasive cell migration [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2021, 118(19)e2017645118]	PubMed: 33947811
Role of endocytosis and trans-endocytosis in ICOS costimulator-induced downmodulation of the ICOS Ligand [ J Leukoc Biol, 2021, 10.1002/JLB.2A0220-127R]	PubMed: 33527556
p85β regulates autophagic degradation of AXL to activate oncogenic signaling. [ Nat Commun, 2020, 8;11(1):2291]	PubMed: 32385243

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