Tivantinib

目录号：S2753 批次号：S275304

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化学数据

化学结构式 别名 ARQ 197 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C23H19N3O2
分子量 369.42 CAS号 905854-02-6
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 73 mg/mL (197.6 mM)
Ethanol 35 mg/mL (94.74 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 Tivantinib是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂，在无细胞试验中Ki为0.355 μM，对Ron几乎没有作用活性，对EGFR，InsR，PDGFRα和FGFR1/4没有抑制作用。Tivantinib (ARQ 197) 可诱导G2/M期细胞阻滞和凋亡。
靶点
c-Met [1]
(Cell-free assay)
0.355 μM(Ki)
体外研究

ARQ-197抑制HGF/c-met诱导的细胞反应。ARQ-197具有抗肿瘤活性，抑制A549, DBTRG和NCI-H441细胞增殖，IC50分别为0.38, 0.45, 0.29 μM。用ARQ-197处理，导致MAPK信号级联放大磷酸化降低，且阻断入侵和迁移。此外,没有内源性c-Met表达的NCI-H661细胞中c-Met异常表达，形成一种入侵表现型，也被ARQ-197抑制。加入浓度不断增加的ARQ-197不会明显影响ATP的Km值，但是用0.5 μM ARQ-197处理c-Met，则降低c-Met的Vmax值，降低3倍。ARQ-197降低Vmax而不影响ATP的Km值说明ARQ-197抑制c-Met是非ATP竞争抑制，也说明ARQ-197具有高度激酶选择性。ARQ-197抑制人类重组c-Met，具有恒定的Ki值，为355 nM。虽然使用过的ATP最高浓度为200 μM, 但是当ATP浓度为1 mM时，ARQ-197抑制c-Met效果不会降低。ARQ-197抑制c-Met磷酸化，且阻断下游c-Met信号通路。ARQ-197阻断组成型和配体调节的c-Met自磷酸化，通过增强c-Met活性, 反过来抑制下游c-Met效应器。ARQ-197作用于表达c-Met的人类癌细胞包括HT29, MKN-45, 和MDA-MB-231细胞，诱导caspase依赖的凋亡。[1]
体内研究

ARQ-197处理 HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三种移植瘤模型，肿瘤生长率分别降低66%,45%,和79%。ARQ-197按200 mg/kg剂量口服给药这三种移植瘤模型，显示体重都没有明显改变。药效学方面，ARQ-197作用于人类结肠移植瘤HT29，强抑制c-Met的磷酸化, ARQ-197按200 mg/kg剂量单独口服给药24小时后，c-Met自磷酸化强烈下降。总之，ARQ-197抑制人类c-Met依赖的移植瘤生长。[1]
特征 ARQ-197是第一个应用到晚期人类临床试验的c-Met选择性抑制剂。

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 体外c-Met SDS-PAGE 激酶试验
100 ng重组c-Met蛋白和浓度不断增高ARQ-197在室温下预温育30分钟。随后，100 μM 聚Glu-Tyr底物和含5 μCi[γ-32P]ATP的不同浓度ATP加到反应混合物中。反应在室温下进行5分钟，然后加入5 μL SDS-聚丙烯酰胺胶,降低样本缓冲液。上样到7.5%丙烯酰胺胶上，进行SDS-PAGE。通过放射自显影观察到磷酸化的聚Glu-Tyr底物。通过光密度法测定c-Met活性。
细胞实验 细胞系 T29, MKN-45和MDA-MB-231细胞
浓度 0.03-10 μM
处理时间 24, 32,和48细胞
方法

HT29,MKN-45,和MDA-MB-231细胞按每孔5×103个接种在96孔板上，孔中有含10% FBS的培养基，在黑暗中过夜处理。第二天,用浓度不断增长的ARQ-197 (0.03-10 μM)在37oC下处理细胞24,32,和48 小时。ARQ-197处理后，移除培养基，细胞在含2 μg/mL Hoescht 33342的标签溶液(10 mM HEPES, 140 mM NaCl,和6 mM CaCl2)中温育至少10分钟, 用Annexin V-FITC(稀释500倍)和1 μg/mL碘化丙锭染色。进行高含量的图像采集和分析，每孔获取四个图像。 4,6-二脒基-2-苯基吲哚, FITC, 和罗丹明通道分别在16.7 ms/10%, 500 ms/35% ,和300 ms/30% 进行处理。处理图像，测定每组通道和每种情况下的阳性细胞数。此外,在有或者没有25,50,和100 μM ZvAD-FMK存在条件下，HT29细胞用浓度不断增加的ARQ-197处理32小时。所有实验重复进行三次。测定抑制c-Met是否导致细胞凋亡，当使用siRNA分解磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)和c-Met时ARQ-197的作用效果。HT29, MKN-45,和MDA-MB-231细胞转染无靶点对照 siRNA, GAPDH靶点对照siRNA, 或met靶点siRNA。3天后，使用特点抗体测定c-Met, GAPDH, 和 β-actin表达水平。为了测定caspase依赖是否影响，HT29, MKN-45, 和MDA-MB-231细胞转染 met靶点 siRNA，进行2天。然后在有或没有浓度不断增高的ZvAD-FMK存在下再温育1天。无靶点siRNA和GAPDH siRNA也转染，作为对照。然后用Annexin V-FITC和碘化丙锭进行细胞染色,测定凋亡细胞百分数。
动物实验 动物模型 携带HT29,MKN-45,或MDA-MB-231移植瘤的无胸腺裸鼠
剂量 200 mg/kg
给药处理 口服处理

客户使用selleck产品的实验数据

, Clin Cancer Res, 2017, 23(15):4364-4375

数据来源于[Data independently produced by , , PLoS One, 2014, 9(9): e105919]

Tivantinib在文献中得到引用

MET receptor serves as a promising target in melanoma brain metastases [ Acta Neuropathol, 2024, 147(1):44] PubMed: 38386085
Insulin receptor substrate 1 is a novel member of EGFR signaling in pancreatic cells [ Eur J Cell Biol, 2024, 103(4):151457] PubMed: 39326351
EZH2/hSULF1 axis mediates receptor tyrosine kinase signaling to shape cartilage tumor progression [ Elife, 2023, 12e79432] PubMed: 36622753
A community challenge for a pancancer drug mechanism of action inference from perturbational profile data [ Cell Rep Med, 2022, 3(1):100492] PubMed: 35106508
High-Resolution Profiling of Lung Adenocarcinoma Identifies Expression Subtypes with Specific Biomarkers and Clinically Relevant Vulnerabilities [ Cancer Res, 2022, 82(21):3917-3931] PubMed: 36040373
High-resolution profiling of lung adenocarcinoma identifies expression subtypes with specific biomarkers and clinically relevant vulnerabilities [ Cancer Res, 2022, CAN-22-0432] PubMed: 36040373
High-Resolution Profiling of Lung Adenocarcinoma Identifies Expression Subtypes with Specific Biomarkers and Clinically Relevant Vulnerabilities [ Cancer Res, 2022, 82(21):3917-3931] PubMed: 36040373
Ring Finger Protein 125 Is an Anti-Proliferative Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinoma [ Cancers (Basel), 2022, 14(11)2589] PubMed: 35681566
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Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746

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