Zorifertinib (AZD3759)

目录号：S7971 批次号：S797101

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₂H₂₃ClFN₅O₃
	分子量	459.90	CAS号	1626387-80-1
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	92 mg/mL (200.04 mM)
		Ethanol	44 mg/mL (95.67 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Zorifertinib (AZD3759)是一种有效的，具有口服活性的，CNS-渗透性EGFR抑制剂，对EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分别为0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM。Phase 1。

靶点

EGFR (L858R) ^[1] (Cell-free assay)	EGFR (exon 19Del) ^[1] (Cell-free assay)	EGFR (WT) ^[1] (Cell-free assay)
0.2 nM	0.2 nM	0.3 nM

体外研究

在H3255 (L858R)细胞中，AZD3759抑制EGFR磷酸化，IC50为7.2 nM。AZD3759对pEGFR通路和EGFR突变基因衍生的细胞PC-9和H3255的增殖表现出抑制作用，IC50分别为7.7 nM和7 nM，对H838细胞的增殖没有活性。^[1]

体内研究

AZD3759在狗体内表现出良好的口服活性，并且能够广泛渗透到猴子大脑中。在脑转移性PC-9 (Exon19Del)模型中，AZD3759 (15 mg/kg)引起显著的剂量依赖性抗肿瘤作用。^[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	作用于EGFR酶的化合物的IC50测定
激酶实验	化合物对EGFR WT和突变体酶的抑制活性使用CisBio均相时间分辨荧光法(HTRF, Cat No. 62TK0PEJ)根据制造商说明进行评估。试验中使用的最终酶浓度分别为0.1 nM(EGFR野生型)，0.03 nM(L858R)，和0.026 nM(Exon19Del)，对应于EGFR酶的Km值，使用的相应ATP分别为0.8 μM，4 μM 和 25 μM。简而言之，3 μL ATP 和2 μM TK生物素-多肽底物在连续稀释的化合物存在和缺乏的条件下，于室温环境中在384孔Greiner白色聚苯乙烯测试板中进行培养。加入3 μL能够使底物多肽磷酸化的激酶起始反应，试验缓冲液包含1 mM DTT，5 mM MgCl2，1 mM MnCl2，和0.01% CHAPS。培育30分钟后，加入6 μl检测试剂混合物停止反应，检测试剂中包含250 nM Strep-XL665 和在检测缓冲液中稀释的TK Ab铕穴合物。将板培育1小时，然后使用Perkin Elmer 的EnVision多标阅读器根据标准HTRF设置，激发波长为320 nm，分别在615 nm和665 nm下测量荧光。计算出的665 nm/615 nm下的信号比与酶活性成比例。对每个激酶产生50%抑制的化合物浓度(IC50)使用四参数拟合计算。
细胞实验	细胞系	PC-9 (exon 19Del)，H3255 (L858R) 和 H838 (wt) 细胞
	浓度	~30 mM
	处理时间	72小时
	方法	细胞增殖使用MTS方法测定。简而言之，将细胞接种到96孔板(以在72小时试验期间允许其以对数生长的密度接种)，并在37 °C和 5% CO₂下培育过夜。然后细胞在30-0.0003 mM浓度范围内的化合物中暴露72小时。对于MTS端点，细胞增殖通过CellTiter Aqueous非放射性细胞增殖试验试剂根据制造商方案测量。吸光度通过Tecan Ultra的仪器测量。进行给药前测量，将处理细胞的生长减少为未处理细胞一半所需的浓度(GI50)值使用吸光率读数测定。
动物实验	动物模型	负荷PC-9 (Exon19Del)肿瘤的小鼠
	剂量	~15 mg/kg
	给药处理	p.o.

参考文献

[1] Zeng Q, et al. J Med Chem. 2015, 58(20), 8200-8215.

Zorifertinib (AZD3759)在文献中得到引用

Aurora kinase blockade drives de novo addiction of cervical squamous cell carcinoma to druggable EGFR signalling [ Oncogene, 2022, 10.1038/s41388-022-02256-3]	PubMed: 35250028
Patient-derived organoids and orthotopic xenografts of primary and recurrent gliomas represent relevant patient avatars for precision oncology [ Acta Neuropathol, 2020, 10.1007/s00401-020-02226-7]	PubMed: 33009951
YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer [ Clin Cancer Res, 2019, 25(8):2575-2587]	PubMed: 30670498
IP1867B suppresses the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R) ablating epidermal growth factor receptor inhibitor resistance in adult high grade gliomas [ Cancer Lett, 2019, 458:29-38]	PubMed: 31129148
Brain distribution of a panel of EGFR inhibitors using cassette-dosing in wild-type and Abcb1/Abcg2 deficient mice [Kim M Drug Metab Dispos, 2019, 10.1124/dmd.118.084210]	PubMed: 30705084

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