Fenebrutinib (GDC-0853)

目录号：S8421 批次号：S842101

打印

化学数据

化学结构式 别名 N/A 储存条件
(自收到货起)		 3年 -20°C 粉状
化学式

C37H44N8O4
分子量 664.80 CAS号 1434048-34-6
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 8 mg/mL (12.03 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
体内（现配现用）
澄清溶液
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O
0.4mg/ml (0.60mM) 以 1 mL 工作液为例,取50μL8mg/ml的澄清DMSO储备液加到400μLPEG300中,混合均匀使其澄清;向上述体系中加入50μLTween80,混合均匀使其澄清;然后继续加入500μLddH2O定容至1mL。工作液请现配现用!
澄清溶液
5% DMSO 95% Corn oil
0.2mg/ml (0.30mM) 以1 mL工作液为例，取50μL 4mg/ml的澄清DMSO储备液加到950μL玉米油中，混合均匀。工作液请现配现用！
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 Fenebrutinib (GDC-0853)是一种有效的、选择性的非共价BTK抑制剂，对BRK的Ki值为0.91 nM。对BTK的IC50值是对其他3种脱靶激酶的100倍以上。（Bmx :153倍, Fgr: 168倍, Src:131倍）。
靶点
BTK [1]
(Cell-free assay)		 BTK C481R [1]
(Cell-free assay)		 BTK C481S [1]
(Cell-free assay)		 BTK T474M [1]
(Cell-free assay)		 BTK T474I [1]
(Cell-free assay)
0.91 nM(Ki) 1.3 nM(Ki) 1.6 nM(Ki) 3.4 nM(Ki) 12.6 nM(Ki)
体外研究

用1 μM GDC-0853在广谱性人源激酶库中进行生化筛选发现，在286种脱靶激酶中，GDC-0853仅对其中3种具有抑制作用，而且GDC-0853对BTK的选择性/效力远大于对这三种激酶的选择性（Bmx，Fgr，Src）。GDC-0853可抑制B细胞BCR信号和单核细胞FcγR信号。GDC-0853与BTK结合的平均停留时间为18.3 ± 2.8小时。GDC-0853可抑制细胞中WT BTK和C481S突变体的自身磷酸化[1]。在体外，用GDC-0853处理慢性淋巴细胞白血病细胞，然后予以BCR信号刺激，GDC-0853处理可降低BTK磷酸化水平、减弱下游靶标如PLCγ2, AKT和ERK的激活。GDC-0853抑制依赖于NF-κB的转录、减少其激活并阻止细胞迁移。在细胞内，GDC-0853对EGFR和ITK没有抑制作用，也不影响T细胞受体的激活[3]。
体内研究

在大鼠中，通过腹腔注射给予其0.2 mg/kg或通过口服给予1 mg/kg GDC-0853，检测其药代动力学特征：GDC-0853具有适度中等的清除率(CL=27.4 mL/min/kg)、生物利用度良好（F=65%）、分布容积（Vd）为5.42 L/kg，半衰期 (t1/2) 为2.2小时。GDC-0853在狗中也同样具有良好的药代动力学特征：半衰期为3.8小时，Clp=10.9 mL/min/kg，Vd 2.96 L/kg，口服生物利用度高，这使得GDC-0853在狗体内进行的毒理学实验能达到走狗的暴露。在大鼠和狗中，GDC-0853耐受良好。GDC-0853能有效在动物模型中治疗类风湿性关节炎和其他B细胞或骨髓细胞介导的自身免疫病。在人体单次上升剂量给药实验(0.5 mg-600 mg)和多次上升剂量给药实验(250 mg BID-500 mg QD)中（给药时间14天），GDC-0853耐受良好，无严重副作用和剂量限制毒性。GDC-0853吸收良好，具有线性、剂量比例药代动力学特征[1]。在Sprague-Dawley大鼠中，GDC-0853或其他结构多样的BTK抑制剂的给药（7天或更长时间）会导致胰腺病变，发生多灶性胰岛中心出血、炎症、纤维化和含色素巨噬细胞，邻近小叶外分泌腺泡细胞萎缩、退化和炎症反应，而类似反应没有在小鼠或狗中发现（即使将浓度提升），该反应是SD大鼠物种特异的。[2]。

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 Kinase selectivity
Btk inhibitor kinase selectivity was assessed at a concentration of 1 µM in a panel of up to 287 recombinant human kinase activity and binding assays, including cytoplasmic and receptor tyrosine kinases, serine/threonine kinases, and lipid kinases. The kinase activity assays measured peptide phosphorylation or ADP production while the binding assays monitored displacement of ATP sitebinding probes. The ATP concentrations used in the activity assays were typically within 2-fold of the experimentally determined apparent Michaelis constant (Kmapp) value for each kinase while the competitive binding tracer concentrations used in the binding assays were generally within 3-fold of the experimentally determined dissociation constant (Kd) values. Inhibitors were tested in duplicate against each kinase and the mean % Inhibition values were reported. For kinases that were inhibited by close to or greater than 80% at the test concentration, 10-point inhibitor titrations using the same assays were carried out in order to determine the inhibitor concentrations that caused 50% inhibition (IC50).
细胞实验 细胞系 慢性淋巴细胞白血病细胞
浓度 1 μM
处理时间 48 hours
方法

用1 μM BTK抑制剂处理细胞，然后通过流式分析检测细胞活性。
动物实验 动物模型 Sprague-Dawley, Wistar-Han和Fischer-344大鼠 (6-12周龄)
剂量 5 或 10 mL/kg
给药处理 p.o.

Fenebrutinib (GDC-0853)在文献中得到引用

Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915] PubMed: 33689480
CD81 knockout promotes chemosensitivity and disrupts in vivo homing and engraftment in acute lymphoblastic leukemia [ Blood Adv, 2020, 4(18):4393-4405] PubMed: 32926125
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51] PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None] PubMed: None

特定的存储和包装每个产品的信息在产品说明书上都有注明。大多数Selleck产品，在推荐的条件下存储可稳定保存两年。产品有时建议的储存温度不同，大多数建议储存在-20°C，抑制剂属于化学试剂，可在常温下运输储存两周左右。即使如此，我们保证产品的出货量将保持产品质量的条件下，一般都会放入冰袋。望阁下收到产品后，请按照产品数据表建议适当存储。

如果需要长期保存，请于零下二十度低温保存。禁止用于人体及治疗！

退换货政策

Selleck提供宽松的退换货承诺，努力为您营造最优的购物体验。每个订单Selleck只提供一次退换货服务，为了确保您的权益，请您仔细阅读以下内容：

1. 请在返还样品之前事先与我们取得联系，以确保产品是直接向我们或者当地代理商购买的；

2. 自收到货物起七天内，如因运输过程有问题或其他任何问题，您可以提出退换货要求；自收到货物起365天内，如因产品质量有问题，您可以提出退换货要求。

3. 请使用我们的快递账号进行退换货，您无需为此承担任何费用。

4. 如您已收到由Selleck开具的发票，则办理退货或订单金额发生变更的换货时，请将发票随商品一同返还给Selleck。请您妥善保管发票，如发票丢失，将无法办理退换货手续。

5. 对于合理的退换货要求，我们会在5个工作日内处理完成您的款项退还和新换货物的运输等，请耐心等待。