GSK126

目录号：S7061 批次号：S706109

化学数据

	别名	GSK2816126A, GSK2816126	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₃₁H₃₈N₆O₂
	分子量	526.67	CAS号	1346574-57-9
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	5 mg/mL (9.49 mM)
		Ethanol	4 mg/mL (7.59 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

GSK126 (GSK2816126A, GSK2816126) 是一种有效的，高选择性EZH2 methyltransferase抑制剂，IC50为9.9 nM，对 EZH2 的选择性比其他20种人甲基转移酶高1000多倍。

靶点

EZH2 ^[1]
(Cell-free assay)

9.9 nM

体外研究

在体外，EZH2野生型和突变型DLBCL细胞系中，GSK126最有效地抑制H3K27me3，其次是H3K27me2。GSK126也能有效抑制EZH2突变型DLBCL细胞系的增殖，并诱导敏感细胞系中EZH2靶基因的转录激活。^[1]在A687V EZH2突变细胞中，GSK126处理导致总体H3K27me3减少，强基因活化，胱天蛋白酶活化，以及增殖减少。^[2]在亲代H2087细胞中，GSK126抑制VEGF-A和磷酸化Ser(473)-AK的表达，因此引起对细胞增殖，迁移和代谢的抑制。^[3]

体内研究

在负荷KARPAS-422和Pfeiffer异种移植物的小鼠体内，GSK126 (150 mg/kg/d, i.p.)降低总体H3K27me3，增加基因表达，从而引起显著的肿瘤消退。^[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	EZH2 试验
激酶实验	制备包含野生型或突变型EZH2的5个组分的PRC2复合物(Flag–EZH2，EED，SUZ12，AEBP2，RbAp48)。GSK126在DMSO中溶解，以0.6 nM到300 nM的浓度测试，终DMSO浓度为2.5%。体外实验中，相对于更倾向H3K27me0作为底物的野生型EZH2，EZH2 Y641倾向于H3K27me2作为底物，而对H3K27me0 或H3K27me1的活性很低。A677G不同于EZH2的野生型和Y641突变型，它有效地使H3K27me0，H3K27me1，和H3K27me2甲基化；因此，组蛋白H3多肽(残基21–44；终浓度10 μM)与 K27me0 (野生型，A677G EZH2)，K27me1 (A677G EZH2)，或K27me2 (A677G，Y641N，Y641C，Y641H，Y641S 和 Y641F EZH2)用作甲基转移酶底物。GSK126加入到板中，然后加入6 nM EZH2复合物和多肽。GSK126的效能处于或接近[SAM] = Km下进行的试验的紧密结合界限，IC50值在竞争性底物SMA相对其Km(7.5 μM SAM，而 SAM Km为0.3 μM)较高浓度下测量。在这些条件下，酶浓度的作用相对非常小，可以计算出Ki的精确估计值。反应通过[³H]-SAM起始，培养30分钟，加入500倍过量未标记的SAM淬灭反应，甲基化产物肽在磷酸纤维素过滤器上根据供应商提供的MSPH 多屏幕平板进行捕获。表观Ki值使用竞争性抑制剂的Cheng–Prusoff关系计算。IC50=Ki (1+[S]/Km)+[E]/2，其中E是酶，S为底物。
细胞实验	细胞系	46 淋巴瘤细胞系
	浓度	0~10 μM
	处理时间	6天
	方法	所有细胞系的最优细胞接种根据经验确定，通过检测在384孔板式中宽范围的接种密度以确定可以增殖6天的试验条件。然后细胞以最佳接种密度接种24小时，再用20点两倍连续稀释的GSK126 或0.15% DMSO处理(一式两份)。板在37℃下在5% CO₂中培养6天。然后将细胞用CellTiter-Glo (CTG)裂解，化学发光信号用TECAN Safire2酶标仪检测。此外，未处理板中的细胞在化合物加入(T0)时进行采集以定量初始细胞数。处理6天后得到的CTG值表示为T0值的百分比，并以化合物浓度为横坐标绘图。数据拟合为4参数方程以产生浓度反应曲线，并测定抑制50%生长(生长 IC50)的GSK126浓度。
动物实验	动物模型	负荷 Pfeiffer 或 KARPAS-422 肿瘤的雌性米黄色 SCID 小鼠
	剂量	150 mg/kg/day
	给药处理	i.p.

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: , Br J Haematol, 2017, 178(6):936-948

: 数据来源于[Data independently produced by , , Autophagy, 2015, 11(12):2309-22.]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Mol Cancer, 2017, 16(1):22]

: 数据来源于[Data independently produced by , , Mol Cancer Res, 2018, 16(3):417-427]

GSK126在文献中得到引用

EZH2 inhibitors promote β-like cell regeneration in young and adult type 1 diabetes donors [ Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1):2]	PubMed: 38161208
A SWI/SNF-dependent transcriptional regulation mediated by POU2AF2/C11orf53 at enhancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):2067]	PubMed: 38453939
Combined therapy targeting AR and EZH2 curbs castration-resistant prostate cancer enhancing anti-tumor T-cell response [ Epigenomics, 2024, 10.2217/epi-2023-0374]	PubMed: 38530086
Select EZH2 inhibitors enhance viral mimicry effects of DNMT inhibition through a mechanism involving NFAT:AP-1 signaling [ Sci Adv, 2024, 10(13):eadk4423]	PubMed: 38536911
DNA hypomethylation silences anti-tumor immune genes in early prostate cancer and CTCs [ Cell, 2023, 186(13):2765-2782.e28]	PubMed: 37327786
EZH2 mediated metabolic rewiring promotes tumor growth independently of histone methyltransferase activity in ovarian cancer [ Mol Cancer, 2023, 22(1):85]	PubMed: 37210576
EZH2 inhibition remodels the inflammatory senescence-associated secretory phenotype to potentiate pancreatic cancer immune surveillance [ Nat Cancer, 2023, 4(6):872-892]	PubMed: 37142692
Epigenetic suppression of PGC1α (PPARGC1A) causes collateral sensitivity to HMGCR-inhibitors within BRAF-treatment resistant melanomas [ Nat Commun, 2023, 14(1):3251]	PubMed: 37277330
An ATR-PrimPol pathway confers tolerance to oncogenic KRAS-induced and heterochromatin-associated replication stress [ Nat Commun, 2023, 14(1):4991]	PubMed: 37591859
An ATR-PrimPol pathway confers tolerance to oncogenic KRAS-induced and heterochromatin-associated replication stress [ Nat Commun, 2023, 14(1):4991]	PubMed: 37591859

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