GSK2830371

目录号：S7573 批次号：S757303

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₃H₂₉ClN₄O₂S
	分子量	461.02	CAS号	1404456-53-6
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	92 mg/mL (199.55 mM)
		Ethanol	92 mg/mL (199.55 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

GSK2830371是一种口服具有活性的，变构的Wip1 phosphatase抑制剂，IC50为6 nM。

靶点

Wip1 phosphatase ^[1]
(Cell-free assay)

6 nM

体外研究

在PPM1D扩增的MCF7乳腺癌细胞中，GSK2830371增加多重Wip1底物，包括p53 (S15)，Chk2 (T68)，H2AX (S139) 和 ATM (S1981)的磷酸化。GSK2830371在一部分携带野生型TP53等位基因的淋巴样细胞系中表现出选择性抗增殖活性。此外，doxorubicin 和 GSK2830371共处理在DOHH2和MX-1肿瘤细胞中表现出协同的抗增殖作用。^[1]

体内研究

在体内，GSK2830371增加Chk2 (T68) 和 p53 (S15)的磷酸化，并减少DOHH2肿瘤中Wip1蛋白质浓度。GSK2830371 (150 mg/kg p.o.)通过抑制Wip1也会抑制DOHH2肿瘤异种移植物的生长。^[1]

激酶实验	体外磷酸酶试验
体外Wip1酶试验主要测量荧光素二磷酸酯(FDP)Wip-1 (2–420)水解作用产生的荧光。加入10 nM Wip1试验缓冲液(50 mM TRIS，pH 7.5，30 mM MgCl₂，0.8 mM CHAPS，0.05 mg/ml BSA)之前，在室温下加入50 μM FDP底物与化合物或DMSO。荧光信号在Spectramax酶标仪(485/530 nm)上检测。
细胞实验	细胞系	36 TP53 野生型细胞和 25 TP53 突变型细胞
浓度	~10 μM
处理时间	7天
方法	细胞以200–400细胞/孔接种于96孔板，在第一天用连续稀释的化合物处理。7天后，CellTiter-Glo细胞活性试验用于测定对细胞生长的作用。发光信号在EnVision 2104上检测。
动物实验	动物模型	负荷 DOHH2 肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠
剂量	150 mg/kg BID
给药处理	p.o.

参考文献

[1] Gilmartin AG, et al. Nat Chem Biol. 2014, 10(3), 181-187

GSK2830371在文献中得到引用

NR2F1 is a barrier to dissemination of early stage breast cancer cells [ Cancer Res, 2022, canres.4145.2021]	PubMed: 35471456
NR2F1 is a barrier to dissemination of early-stage breast cancer cells [ Cancer Res, 2022, 82 (12): 2313–2326.]	PubMed: None
Substrate spectrum of PPM1D in the cellular response to DNA double-strand breaks [ iScience, 2022, 25(9):104892]	PubMed: 36060052
CDK5RAP2 loss-of-function causes premature cell senescence via the GSK3β/β-catenin-WIP1 pathway [ Cell Death Dis, 2021, 13(1):9]	PubMed: 34930892
WIP1 Promotes Cancer Stem Cell Properties by Inhibiting p38 MAPK in NSCLC [ Signal Transduct Target Ther, 2020, 15;5(1):36]	PubMed: 32296033
[ Oncogene, 2020, ]	PubMed: 32848211
Targeting Mutant PPM1D Sensitizes Diffuse Intrinsic Pontine Glioma Cells to the PARP Inhibitor Olaparib. [ Mol Cancer Res, 2020, 10.1158/1541-7786.MCR-19-0507]	PubMed: 32229503
PPM1D mutations silence NAPRT gene expression and confer NAMPT inhibitor sensitivity in glioma. [ Nat Commun, 2019, 10(1):3790]	PubMed: 31439867
DNA Damage Signaling-Induced Cancer Cell Reprogramming as a Driver of Tumor Relapse [ Mol Cell, 2019, 74(4):651-663.e8]	PubMed: 30954402
Genome-scale CRISPR-Cas9 screen identifies druggable dependencies in TP53 wild-type Ewing sarcoma [ J Exp Med, 2018, 215(8):2137-2155]	PubMed: 30045945

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