Pacritinib

目录号：S8057 批次号：S805701

化学数据

	别名	SB1518	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₈H₃₂N₄O₃
	分子量	472.58	CAS号	937272-79-2
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	11 mg/mL (23.27 mM)
		Water	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Pacritinib是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂，无细胞试验中IC50分别为23和22 nM。Phase 3。

靶点

FLT3 (D835Y) ^[1] (Cell-free assay)	JAK2 (V617F) ^[1] (Cell-free assay)	FLT3 ^[1] (Cell-free assay)	JAK2 ^[1] (Cell-free assay)	TYK2 ^[1] (Cell-free assay)	View More
6 nM	19 nM	22 nM	23 nM	50 nM	View More

体外研究

Pacritinib是野生型JAK2和JAK2^V617F的抑制剂（IC 50是19 nM），它高频率存在于MPD患者中。相对于JAK2，Pacritinib对TYK2（IC 50是50 nM）的抑制作用低2倍，对JAK3（IC 50是520 nM）的抑制作用低23倍，对JAK1（IC 50是50 nM）的抑制作用低56倍。Pacritinib有效地渗透细胞调节JAK2的下游信号通路，无论是受体激动剂激活或突变型激活。在JAK2^WT- and JAK2^V617F-缺少细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期阻滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制Karpas 1106P and Ba/F3-JAK2^V617F细胞增殖，IC 50分别是348 nM和160 nM。Pacritinib从抑制红细胞和髓系祖细胞来源的内在性菌落生长，IC50分别为63 nM和53 nM。^[1] SB1518也抑制FLT3基因及突变FLT3-D835Y（IC50是6 nM）。在FLT3基因内部串联重复（ITD），FLT3-野生型细胞和原发性AML原始细胞中，Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT，MAPK和PI3K信号。在含FLT3-ITD的MV4-11细胞中，Pacritinib剂量依赖性减少pFLT3，pSTAT5，PERK1/ 2和pAKT，IC50分别为80 nM，40 nM，33 nM和29 nM。Pacritinib处理原代AML细胞3小时剂量依赖性的减少pFLT3，pSTAT3和pSTAT5，IC 50低于0.5 μM。在FLT3突变和FLT3-wt细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期停滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制含FLT3-ITD的MV4-11细胞和原代AML细胞增殖，IC50分别为47 nM 和0.19-1.3 nM。^[2]

体内研究

Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F^{相关移植瘤模型中，可显著改善脾肿大和肝的症状，使60％脾脏重量和92％肝脏重量的正常化，无显著体重减轻或任何血液学毒性，包括血小板减少症和贫血。 Pacritinib诱导剂量依赖性的抑制了JAK2^V617F依赖性的SET-2异种移植物的生长（75毫克/千克时为40％和150毫克/千克时为61％）。^[1] Pacritinib对 FLT3-ITD息MV4-11异种移植模型是有效的。 Pacritinib治疗，每日一次，连续21天，诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制（25毫克/千克时为38％，50毫克/千克时为92％，100毫克/千克时为121％）。在50和100毫克/公斤/天组分别观察到3/10和8/8只小鼠肿瘤完全消退。^[2]}

特征

双重JAK2/FLT3抑制剂，治疗骨髓纤维化正处于3期临床阶段。

激酶实验	激酶活性检测
所有测定均在384孔白色微量滴定板中进行。化合物4-倍系列稀释8级，从10μM开始。反应混合物由25 μL的测定缓冲液（50 mM HEPES pH值为7.5 ，10mM氯化镁，5 mM氯化锰，1 mM DTT， 0.1 mM的钒酸钠，5 mM的β -甘油磷酸）。对FLT3的测定中，反应含有2.0微克/毫升的FLT3酶，5 μM聚（谷氨酸，酪氨酸）底物和4 μM ATP。对于JAK1测定中，反应含有2.5微克/毫升JAK1酶，10μM聚（谷氨酸，丙氨酸，酪氨酸）底物和1.0 μM ATP。对于JAK2测定中，反应物含有0.35微克/毫升的JAK2酶，10 μM聚（谷氨酸，丙氨酸，酪氨酸），衬底和0.15 μM ATP。对于JAK3测定中，反应物含有3.5微克/毫升的JAK3酶，10μM聚（谷氨酸，丙氨酸，酪氨酸）底物和6.0 μM的ATP。对TYK2测定中，反应物含有2.5微克/毫升的TYK2酶，10μM聚（谷氨酸，丙氨酸，酪氨酸）底物和0.15 μM ATP。反应在加入13 μL PKLight^®检测试剂之前在室温温育2小时。温育10分钟之后读取在多标记平板读数器读取发光信号。
细胞实验	细胞系	Karpas 1106P细胞
浓度	~10 μM
处理时间	2 天
方法	细胞按30〜50％密度接种在96孔板中，并用不同浓度的化合物（一式三份）处理48小时。细胞活力使用CellTiter-格洛测定检测。
动物实验	动物模型	人巨核细胞白血病移植SET-2
剂量	150 mg/kg
给药处理	口服灌胃

参考文献

客户使用selleck产品的实验数据

: 数据来源于[Data independently produced by , , Clin Cancer Res, 2016, 22(24):6118-6128]

Pacritinib在文献中得到引用

Pacritinib inhibits proliferation of primary effusion lymphoma cells and production of viral interleukin-6 induced cytokines [ Sci Rep, 2024, 14(1):4125]	PubMed: 38374336
TLR4 aggravates microglial pyroptosis by promoting DDX3X-mediated NLRP3 inflammasome activation via JAK2/STAT1 pathway after spinal cord injury [ Clin Transl Med, 2022, 12(6):e894]	PubMed: 35692100
IRF7 expression correlates with HIV latency reversal upon specific blockade of immune activation [ Front Immunol, 2022, 13:1001068]	PubMed: 36131914
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182]	PubMed: 36248745
Cytochrome P450 27C1 Level Dictates Lung Cancer Tumorigenicity and Sensitivity towards Multiple Anticancer Agents and Its Potential Interplay with the IGF-1R/Akt/p53 Signaling Pathway [ Int J Mol Sci, 2022, 23(14)7853]	PubMed: 35887201
Pacritinib Inhibition of IRAK1 Blocks Aberrant TLR8 Signalling by SARS-CoV-2 and HIV-1-Derived RNA [ J Innate Immun, 2022, 1-11]	PubMed: 35785771
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7]	PubMed: 34997030
Targeting the IRAK1-S100A9 Axis Overcomes Resistance to Paclitaxel in Nasopharyngeal Carcinoma [ Cancer Res, 2021, canres.2125.2020]	PubMed: 33402387
Acquired JAK2 mutations confer resistance to JAK inhibitors in cell models of acute lymphoblastic leukemia [ NPJ Precis Oncol, 2021, 5(1):75]	PubMed: 34376782
Inhibition of IRAK1/4 enhances the antitumor effect of lenvatinib in anaplastic thyroid cancer cells [ Cancer Sci, 2021, 112(11):4711-4721]	PubMed: 34328666

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