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别名 | SB1518 | 储存条件 (自收到货起) |
3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂 |
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化学式 | C28H32N4O3 |
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分子量 | 472.58 | CAS号 | 937272-79-2 | |
Solubility (25°C)* | 体外 | DMSO | 11 mg/mL (23.27 mM) | |
Water | Insoluble | |||
Ethanol | Insoluble | |||
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations. |
产品描述 | Pacritinib是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂,无细胞试验中IC50分别为23和22 nM。Phase 3。 | |||||||||||
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靶点 |
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体外研究 | Pacritinib是野生型JAK2和JAK2V617F的抑制剂(IC 50是19 nM),它高频率存在于MPD患者中。相对于JAK2,Pacritinib对TYK2(IC 50是50 nM)的抑制作用低2倍,对JAK3(IC 50是520 nM)的抑制作用低23倍,对JAK1(IC 50是50 nM)的抑制作用低56倍。Pacritinib有效地渗透细胞调节JAK2的下游信号通路,无论是受体激动剂激活或突变型激活。在JAK2WT- and JAK2V617F-缺少细胞中,Pacritinib诱导细胞凋亡,细胞周期阻滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制Karpas 1106P and Ba/F3-JAK2V617F细胞增殖,IC 50分别是348 nM和160 nM。Pacritinib从抑制红细胞和髓系祖细胞来源的内在性菌落生长,IC50分别为63 nM和53 nM。[1] SB1518也抑制FLT3基因及突变FLT3-D835Y(IC50是6 nM)。在FLT3基因内部串联重复(ITD),FLT3-野生型细胞和原发性AML原始细胞中,Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT,MAPK和PI3K信号。 在含FLT3-ITD的MV4-11细胞中,Pacritinib剂量依赖性减少pFLT3,pSTAT5,PERK1/ 2和pAKT,IC50分别为80 nM,40 nM,33 nM和29 nM。Pacritinib处理原代AML细胞3小时剂量依赖性的减少pFLT3,pSTAT3和pSTAT5,IC 50低于0.5 μM。在FLT3突变和FLT3-wt细胞中,Pacritinib诱导细胞凋亡,细胞周期停滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制含FLT3-ITD的MV4-11细胞和原代AML细胞增殖,IC50分别为47 nM 和0.19-1.3 nM。[2] | |||||||||||
体内研究 | Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F SUP>相关移植瘤模型中,可显著改善脾肿大和肝的症状,使60%脾脏重量和92%肝脏重量的正常化,无显著体重减轻或任何血液学毒性,包括血小板减少症和贫血。 Pacritinib诱导剂量依赖性的抑制了JAK2V617F依赖性的SET-2异种移植物的生长(75毫克/千克时为40%和150毫克/千克时为61%)。[1] Pacritinib对 FLT3-ITD息MV4-11异种移植模型是有效的。 Pacritinib治疗,每日一次,连续21天,诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制(25毫克/千克时为38%,50毫克/千克时为92%,100毫克/千克时为121%)。在50和100毫克/公斤/天组分别观察到3/10和8/8只小鼠肿瘤完全消退。[2] | |||||||||||
特征 | 双重JAK2/FLT3抑制剂,治疗骨髓纤维化正处于3期临床阶段。 |
激酶实验 | 激酶活性检测 | |
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所有测定均在384孔白色微量滴定板中进行。化合物4-倍系列稀释8级,从10μM开始。反应混合物由25 μL的测定缓冲液(50 mM HEPES pH值为7.5 ,10mM氯化镁,5 mM氯化锰,1 mM DTT, 0.1 mM的钒酸钠,5 mM的β -甘油磷酸)。对FLT3的测定中,反应含有2.0微克/毫升的FLT3酶,5 μM聚(谷氨酸,酪氨酸)底物和4 μM ATP。对于JAK1测定中,反应含有2.5微克/毫升JAK1酶,10μM聚(谷氨酸,丙氨酸,酪氨酸)底物和1.0 μM ATP。对于JAK2测定中,反应物含有0.35微克/毫升的JAK2酶,10 μM聚(谷氨酸,丙氨酸,酪氨酸),衬底和0.15 μM ATP。对于JAK3测定中,反应物含有3.5微克/毫升的JAK3酶,10μM聚(谷氨酸,丙氨酸,酪氨酸)底物和6.0 μM的ATP。对TYK2测定中,反应物含有2.5微克/毫升的TYK2酶,10μM聚(谷氨酸,丙氨酸,酪氨酸)底物和0.15 μM ATP。反应在加入13 μL PKLight®检测试剂之前在室温温育2小时。温育10分钟之后读取在多标记平板读数器读取发光信号。 | ||
细胞实验 | 细胞系 | Karpas 1106P细胞 |
浓度 | ~10 μM | |
处理时间 | 2 天 | |
方法 | 细胞按30〜50%密度接种在96孔板中,并用不同浓度的化合物(一式三份)处理48小时。细胞活力使用CellTiter-格洛测定检测。 | |
动物实验 | 动物模型 | 人巨核细胞白血病移植SET-2 |
剂量 | 150 mg/kg | |
给药处理 | 口服灌胃 |
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数据来源于[Data independently produced by , , Clin Cancer Res, 2016, 22(24):6118-6128]
Pacritinib inhibits proliferation of primary effusion lymphoma cells and production of viral interleukin-6 induced cytokines [ Sci Rep, 2024, 14(1):4125] | PubMed: 38374336 |
TLR4 aggravates microglial pyroptosis by promoting DDX3X-mediated NLRP3 inflammasome activation via JAK2/STAT1 pathway after spinal cord injury [ Clin Transl Med, 2022, 12(6):e894] | PubMed: 35692100 |
IRF7 expression correlates with HIV latency reversal upon specific blockade of immune activation [ Front Immunol, 2022, 13:1001068] | PubMed: 36131914 |
Comprehensive drug response profiling and pan-omic analysis identified therapeutic candidates and prognostic biomarkers for Asian cholangiocarcinoma [ iScience, 2022, 25(10):105182] | PubMed: 36248745 |
Cytochrome P450 27C1 Level Dictates Lung Cancer Tumorigenicity and Sensitivity towards Multiple Anticancer Agents and Its Potential Interplay with the IGF-1R/Akt/p53 Signaling Pathway [ Int J Mol Sci, 2022, 23(14)7853] | PubMed: 35887201 |
Pacritinib Inhibition of IRAK1 Blocks Aberrant TLR8 Signalling by SARS-CoV-2 and HIV-1-Derived RNA [ J Innate Immun, 2022, 1-11] | PubMed: 35785771 |
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] | PubMed: 34997030 |
Targeting the IRAK1-S100A9 Axis Overcomes Resistance to Paclitaxel in Nasopharyngeal Carcinoma [ Cancer Res, 2021, canres.2125.2020] | PubMed: 33402387 |
Acquired JAK2 mutations confer resistance to JAK inhibitors in cell models of acute lymphoblastic leukemia [ NPJ Precis Oncol, 2021, 5(1):75] | PubMed: 34376782 |
Inhibition of IRAK1/4 enhances the antitumor effect of lenvatinib in anaplastic thyroid cancer cells [ Cancer Sci, 2021, 112(11):4711-4721] | PubMed: 34328666 |
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