PF-3845

目录号：S2666 批次号：S266602

化学数据

	别名	N/A	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₄H₂₃F₃N₄O₂
	分子量	456.46	CAS号	1196109-52-0
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	91 mg/mL (199.36 mM)
		Ethanol	91 mg/mL (199.36 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

PF-3845是一种有效的，选择性的，不可逆的FAAH抑制剂，K_i为230 nM，对FAAH2几乎没有作用活性。

靶点

FAAH ^[1]

230 nM(Ki)

体外研究

PF-3845通过使FAAH的丝氨酸亲核试剂氨甲酰化而选择性抑制FAAH。PF-3845处理，导致FAAH处理的油酸酰胺水解的进展曲线发生弯曲，这与不可逆抑制机制相一致。PF-3845按两步机制抑制FAAH，包括 PF-3845 与 FAAH的可逆结合,第二步化学步骤导致共价键的形成。结构和动力学研究显示，与之前描述的抑制剂(URB597, PF-750)相比，PF-3845提高的效力，可能来源于范德瓦尔斯与疏水性FAAH酰基链结合通道。这种假设得到SAR数据支持，SAR数据来源于一系列PF-3845联芳醚类似物,在类似物中引入活性严重受损的抑制剂的某些区域的极性基团。^[1]

体内研究

PF-3845处理的小鼠(10 mg/kg,腹腔注射)，在脑中FAAH快速完全失活，通过竞争性活性为基础的蛋白谱(ABPP)与丝氨酸水解酶指向的探针氟磷酸盐(FP)-罗丹明。 PF-持续长时间机能，高达24小时。PF-3845处理的小鼠，脑中 AEA和其他 NAEs 水平显著提高(>10倍)。FAAH 是AEA-降解酶脂肪酸酰胺水解酶。PF-3845(1–30 mg/kg,口服处理)抑制机械性疼痛，这种作用具有剂量依赖性，最低有效剂量(MED)为3 mg/kg (PF-3845处理大鼠4小时分析)。更高剂量(10 和30 mg/kg), PF-3845同等程度抑制疼痛反应，程度比非甾体类抗炎药Naproxen(10mg/kg,口服处理)强。^[1]PF-3845(10 mg/kg,腹腔注射)处理注射盐水的爪子，显著逆转LPS诱导的触觉异常疼痛。^[2]

特征

PF-3845 是 PF-750衍生物，通过共价可逆机制抑制FAAH，但是作用效果温和，与PF-750或研究充分的氨基甲酸酯FAAH 抑制剂URB597相比，PF-3845作用于FAAH，K_inact/ K_i值高10到20倍。

激酶实验	FAAH 实验
进行GDH联合的 FAAH 实验测定不可逆抑制剂的效力 (K_inact/K_i值)。为了测定结构-活性关系的发展，FAAH 实验在384孔板上进行，终体积为50μL。在384孔板实验中, 一般通过计算斜率K_inact/[K_i(1+[S]/ K_m)]而计算整体效力，K_inact/ K_i值。为了获得 PF-3845 和URB597分别作用的K_inact和 K_i值，FAAH实验在96孔板上进行，终体积为200μL。因为其更频繁的读数能力(96- 和384孔板分别是每10秒和30秒读取一次),所以使用96孔板测量更高浓度抑制剂的K_obs值。通过等式K_obs= K_inact[I]/{[I] + K_i(1+[S]/K_m}获得K_inact和 K_i值。抑制剂存在时的kobs 值减去无抑制剂存在时的FAAH 失活率。从上述斜率中获得K_inact/K_i值，再从各自的 K_inact和 K_i值中计算K_inact/K_i比率。
动物实验	动物模型	雄性C57BL/6 小鼠
剂量	10 mg/kg或1-30 mg/kg
给药处理	腹腔注射或口服处理

参考文献

PF-3845在文献中得到引用

Cooperative Enzymatic Control of N-acyl Amino Acids by PM20D1 and FAAH [ Elife, 2020, 9;9:e55211]	PubMed: 32271712
Modulation of Pain Sensitivity by Chronic Consumption of Highly Palatable Food Followed by Abstinence: Emerging Role of Fatty Acid Amide Hydrolase. [ Front Pharmacol, 2020, 11:266]	PubMed: 32231568
The fatty-acid amide hydrolase inhibitor URB597 inhibits MICA/B shedding [ Sci Rep, 2020, 10(1):15556]	PubMed: 32968163
Bioluminescent cell-based NAD(P)/NAD(P)H assays for rapid dinucleotide measurement and inhibitor screening [ Assay Drug Dev Technol, 2014, 12(9-10):514-26]	PubMed: 25506801

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