PKI-402

目录号：S2739 批次号：S273901

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化学数据

化学结构式 别名 N/A 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C29H34N10O3
分子量 570.65 CAS号 1173204-81-3
Solubility (25°C)* 体外 4-Methylpyridine warmed with 50ºC water bath 17 mg/mL (29.79 mM)
DMSO 0.4 mg/mL (0.7 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 PKI-402是一种有效的，pan-PI3K/mTOR双重抑制剂，靶向作用于PI3Kα/β/γ/δ和mTOR，IC50分别为2 nM/7 nM/16 nM/14 nM和3 nM，也有效作用于PI3Kα突变型E545K和H1047R。
靶点
PI3Kα [1]
(Cell-free assay)		 mTOR [1]
(Cell-free assay)		 PI3Kβ [1]
(Cell-free assay)		 PI3Kδ [1]
(Cell-free assay)		 PI3Kγ [1]
(Cell-free assay)
2 nM 3 nM 7 nM 14 nM 16 nM
体外研究 相当于对野生型PI3Kα的IC50，PKI-402抑制E545K和H1047R PI3Kα突变型，IC50为3 nM。在一组236人蛋白激酶中，PKI-402仅对C-Raf和B-Raf表现出抑制活性，IC50为7 μM，而对所有其他激酶表现出很低的活性，IC50 > 10 μM。PKI-402抑制人肿瘤细胞系的生长，IC50为6-349 nM。一致地，PKI-402抑制PI3K和mTOR效应蛋白的磷酸化作用，尤其在T308和S473上磷酸化的Akt (p-Akt)，IC50分别为<10 nM和<30 nM。PKI-402抑制PRAS40在T246上的Akt磷酸化作用，IC50<30 nM，并抑制ENOS在S1177上和GSK3α/GSK3β在S9/S21上的Akt磷酸化作用，IC50<10 nM。在MDAMB-361，一个含有突变体PI3K-α (E545K)和高水平Her2受体的乳腺肿瘤细胞中，PKI-402治疗诱导产生裂解的poly(ADP-ribose)聚合酶(PARP)，一种细胞凋亡的标志物。低于10%的MDAMB-361细胞在0.3 μM (或更高) PKI-402下暴露24小时仍然具有活性。[1]
体内研究 在MDA-MB-361肿瘤中，单剂量PKI-402 (100 mg/kg)抑制Akt磷酸化(在T308上)，并诱导裂解PARP。在正常组织中(心脏和肺)中，PKI-402 (100 mg/kg)对p-Akt具有最小的作用，没有可检测的裂解PARP。同样的，PKI-402在100 mg/kg (每天一次，给药5天，一个周期)剂量下使初始肿瘤体积从260 mm3降低到129 mm3，并在70天内防止MDA-MB-361中肿瘤再生长。25 mg/kg和50 mg/kg 的PKI-402显著抑制A549肿瘤在裸鼠体内的生长，PKI-402在100 mg/kg (daily for 5 days, one round)剂量下引起U87MG的肿瘤生长显著(P < 0.01)减少。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 荧光偏振试验
酶试验根据Echelon K-1100 PI3K FP试剂盒协议通过荧光偏振(FP)法进行。试验缓冲液为20 mM Hepes，pH 7.5，2 mM MgCl2，0.05% CHAPS，和0.01% βME。试验STOP/检测缓冲液是100 mM Hepes，pH 7.5，4 mM EDTA，0.05% CHAPS。FP试验在Nunc 384孔黑色聚丙烯氟板上进行。FP反应在20 μL包含20 μM PIP2，25 μM ATP，和>4% DMSO的反应缓冲液中进行。反应在室温下进行30分钟。用20 μL 包含10 nM 探针和40 nM GST-GRP 的STOP/检测缓冲液停止反应。将试验板培育2小时，荧光偏振在Perkin-Elmer Envision酶标仪上通过TAMRA-FP滤波器测量。
细胞实验 细胞系 MDA-MB-361，MDA-MB-468，T47D，MCF7，BT474，HT29，HCT116，DLD1，U87MG，H157，NCI-H460，A549，NCI-H1975，NCI-H1650，NCIH2170，KB，786-0，A498，MIA-PaCa-2，和 PC3
浓度 在DMSO中溶解，终浓度为~3 μM
处理时间 72小时
方法 细胞生长抑制使用CellTiter 96 Aqueous非放射性细胞增殖试验测定。该均相比色测定法测定增殖试验中活细胞的数量。该试验在96孔板中进行，每孔中的细胞数量根据使用的各种细胞系的生长特征进行调节。在PKI-402下暴露72小时后，试验终点数据使用Victor2 V (Wallac)模型 1420多标HTS定量。
动物实验 动物模型 皮下注射 MDA-361，U87MG，或 A549细胞的雌性裸鼠
剂量 ~100 mg/kg/day
给药处理 静脉注射给药

PKI-402在文献中得到引用

Stress granules affect the dual PI3K/mTOR inhibitor response by regulating the mitochondrial unfolded protein response [ Cancer Cell Int, 2024, 24(1):38] PubMed: 38238825
Venetoclax-Resistant MV4-11 Leukemic Cells Activate PI3K/AKT Pathway for Metabolic Reprogramming and Redox Adaptation for Survival [ Antioxidants (Basel), 2022, 11(3)461] PubMed: 35326111
Dual Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Leukemic Cell Lines Upregulates Long Non-Coding RNAs RNCR3, UCA1 and HULC [ Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 10.36468/pharmaceutical-sciences.spl.584] PubMed: none
PI3K/mTOR Dual Inhibitor PF-04691502 Is a Schedule-Dependent Radiosensitizer for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors [ Cells, 2021, 10(5)1261] PubMed: 34065268
Expression of HYOU1 via Reciprocal Crosstalk between NSCLC Cells and HUVECs Control Cancer Progression and Chemoresistance in Tumor Spheroids [ Mol Cells, 2021, 44(1):50-62] PubMed: 33455947
Phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K)-mTOR inhibitor PKI-402 inhibits breast cancer induced osteolysis [Yuan G Cancer Lett, 2019, 443:135-144] PubMed: 30540926

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