R547

目录号：S2688 批次号：S268801

打印

化学数据

化学结构式 别名 Ro 4584820 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C18H21F2N5O4S
分子量 441.45 CAS号 741713-40-6
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 60 mg/mL (135.91 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 R547 (Ro 4584820) 是一种有效的，ATP竞争性CDK1/2/4抑制剂，Ki为2 nM/3 nM/1 nM，对CDK7和GSK3α/β作用效果稍弱，而抑制其他激酶活性。Phase 1。
靶点
CDK4/CyclinD1 [1]
(Cell-free assay)		 CDK1/CyclinB [1]
(Cell-free assay)		 CDK2/CyclinE [1]
(Cell-free assay)
1 nM(Ki) 2 nM(Ki) 3 nM(Ki)
体外研究 R547是二氨基嘧啶化合物，是一种有效的选择性ATP竞争性CDK抑制剂。R547有效抑制CDK1/cyclinB，CDK2/cyclinE，和CDK4/cyclinD1(Ki=1-3nM)，而对120多个不相关激酶没有活性(Ki>5,000nM)。R547有效抑制肿瘤细胞系的增殖，且独立于多重耐药状态，组织学类型，成视网膜细胞瘤蛋白，或p53状态，IC50s <0.60 μM。R547在诱导细胞周期阻滞的相同浓度下，降低细胞内成视网膜细胞瘤蛋白在特定CDK磷酸化位点的磷酸化，显示出临床应用的潜在药物动力学标志。R547抑制肿瘤细胞系的增殖，并且不受组织来源，多药耐药性(MDR)，p53，或成视网膜细胞瘤状态影响，对所有测试的19种细胞系均有效。 [1] R547具有5-氟和6-氟取代基，对CDKs(对CDK1，CDK2，和CDK4的Ki分别为0.001，0.003，和0.001 μM)具有低的个位数纳摩尔级的抑制效能，并且具有优良的细胞内效能(IC50=0.08 μM，HCT116细胞系)。[2]
体内研究 R547以口服和静脉注射剂量给药对多种成熟的人肿瘤具有显著的抑制活性(P < 0.01)。R547以40 mg/kg 每天的剂量口服给药，在结肠癌，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，和黑色素瘤人肿瘤异种移植物模型中表现出显著的TGI(79-99%)。R547以40 mg/kg i.v.每周一次的剂量给药时同样有效(TGI，61-95%)。R547的这些剂量没有毒性，并且不会引起体重损失。在3周的研究期间，R547没有表现出显著的毒性信号，在研究结束的尸检中没有任何明显的病理学。[1]在HCT116人结肠肿瘤异种移植的裸鼠模型中，R547抑制高达95%的肿瘤生长。R547以等于或低于最大耐受剂量口服或静脉注射给药时，在所有测试模型中引起显著的TGI。R547对肿瘤异种移植模型有效暴露，会抑制肿瘤中成视网膜细胞瘤蛋白的磷酸化，这为临床应用提供了药效生物指标。这些报道表明，R547 对于固体肿瘤的治疗是一个有希望的分子。[2]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 激酶试验
酶反应通过将重组组氨酸标记的酶和成视网膜细胞瘤底物加入含有稀释的测试化合物的382孔板启动。终反应条件：ATP浓度为各自酶对应ATP的Km的3倍，25 mM HEPES (pH 7.0)，6.25 mM MgCl2，1.5 mM DTT，0.002% Tween 20，和 0.2 mg/mL 牛血清白蛋白(BSA)。在37 °C下培育25分钟后，加入抗磷酸化成视网膜细胞瘤(Ser780)抗体终止反应。磷酸化的成视网膜细胞瘤通过加入铕抗-兔子IgG和抗-组氨酸-别藻蓝素分析，引起铕抗-兔子IgG和别藻蓝素之间的荧光共振能量转移，并通过荧光强度比率665 nm/615 nm (激发波长340 nm)定量。IC50s由665 nm下的净读数计算得到，标准化为615 nm下的铕读数。包含激酶插入域的受体，成纤维细胞生长因子受体，血小板衍生的生长因子受体，和表皮生长因子受体激酶试验也通过均相时间分辨荧光测定。蛋白激酶A，蛋白激酶B，蛋白激酶Cα，蛋白激酶Cβ，FYN，细胞外信号调节激酶2，p38，促分裂原活化蛋白激酶2，血清/糖皮质激素-调节激酶，和EPHB3测定使用基于IMAP技术的试验进行，IMAP技术通过磷酸化荧光多肽底物优先结合到固定的金属珠，能够使激酶活性定量化。这些反应在ATP浓度为各自酶对应ATP的Km的3倍下进行。SRC，黏着斑激酶，AURORA，糖原合成激酶(GSK) 3β，和胰岛素样生长因子受体激酶测定通过荧光共振能量转移试验在ATP的Km条件下进行。R547在10 μM浓度单剂量下对123种激酶的活性在Upstate激酶选择性筛选中评估，IC50s在Upstate IC50分析器上测定。
动物实验 动物模型 负荷成熟HCT116人结肠癌异种移植物的雌性裸鼠，平均初始体积约为100 mm3
剂量 25，50，75 mg/kg
给药处理 每周三次，在周一，周三和周五口服给药，进行18天

R547在文献中得到引用

Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection [ Cell, 2020, 182(3):685-712.e19] PubMed: 32645325
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection [ Cell, 2020, 182(3):685-712.e19] PubMed: 32645325
Cell cycle-dependent phosphorylation of PRPS1 fuels nucleotide synthesis and promotes tumorigenesis [ Cancer Res, 2019, 10.1158/0008-5472.CAN-18-2486] PubMed: 31253668
Potent anti-leukemic activity of a specific cyclin-dependent kinase 9 inhibitor in mouse models of chronic lymphocytic leukemia. [ Oncotarget, 2018, 9(41):26353-26369] PubMed: 29899864
A Sequentially Priming Phosphorylation Cascade Activates the Gliomagenic Transcription Factor Olig2. [ Cell Rep, 2017, 18(13):3167-3177] PubMed: 28355568

特定的存储和包装每个产品的信息在产品说明书上都有注明。大多数Selleck产品，在推荐的条件下存储可稳定保存两年。产品有时建议的储存温度不同，大多数建议储存在-20°C，抑制剂属于化学试剂，可在常温下运输储存两周左右。即使如此，我们保证产品的出货量将保持产品质量的条件下，一般都会放入冰袋。望阁下收到产品后，请按照产品数据表建议适当存储。

如果需要长期保存，请于零下二十度低温保存。禁止用于人体及治疗！

退换货政策

Selleck提供宽松的退换货承诺，努力为您营造最优的购物体验。每个订单Selleck只提供一次退换货服务，为了确保您的权益，请您仔细阅读以下内容：

1. 请在返还样品之前事先与我们取得联系，以确保产品是直接向我们或者当地代理商购买的；

2. 自收到货物起七天内，如因运输过程有问题或其他任何问题，您可以提出退换货要求；自收到货物起365天内，如因产品质量有问题，您可以提出退换货要求。

3. 请使用我们的快递账号进行退换货，您无需为此承担任何费用。

4. 如您已收到由Selleck开具的发票，则办理退货或订单金额发生变更的换货时，请将发票随商品一同返还给Selleck。请您妥善保管发票，如发票丢失，将无法办理退换货手续。

5. 对于合理的退换货要求，我们会在5个工作日内处理完成您的款项退还和新换货物的运输等，请耐心等待。