Avutometinib

目录号：S7170 批次号：S717001

化学数据

	别名	RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₁H₁₈FN₅O₅S
	分子量	471.46	CAS号	946128-88-7
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	94 mg/mL (199.38 mM)
		Water	Insoluble
		Ethanol	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Avutometinib(RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304)是一种双重RAF/MEK抑制剂，对BRAF V600E，BRAF，CRAF，和 MEK1的IC50分别为8.2 nM，19 nM，56 nM，和160 nM。Phase 1。

靶点

BRAF V600E ^[1] (cell-free assay)	BRAF ^[1] (cell-free assay)	CRAF ^[1] (cell-free assay)	MEK1 ^[1] (cell-free assay)
8.2 nM	19 nM	56 nM	160 nM

体外研究

在HCT116 KRAS-突变型结肠直肠癌细胞中，CH5126766显著减少磷酸-MEK和磷酸-ERK的水平。CH5126766通过结合到MEK1抑制RAF激酶，并使MEK成为RAF的显性失活抑制剂。^[1]在Raf或RAS-突变型细胞系SK-MEL-28，SK-MEL-2，MIAPaCa-2，SW480，HCT116，和PC3细胞中，CH5126766抑制细胞生长，IC50分别为65，28，40，46，和277 nM。在含有BRAF V600E或NRAS突变型的两个黑色素瘤细胞系中，RO5126766诱导G1细胞周期阻滞，伴随CDK抑制剂p27上调，且细胞周期素D1下调。^[3]

体内研究

在HCT116 (G13D KRAS)小鼠异种移植物模型中，CH5126766 (25 mg/kg, p.o.)抑制ERK信号输出，比标准MEK抑制剂更有效，其诱导MEK磷酸化，并且具有有效抗肿瘤活性。^[1]在HCT116 (K-ras)和COLO205 (B-raf)突变型异种移植物中，CH5126766 (0.3 mg/kg)引起[18 F]FDG摄取显著减少。^[2]在SK-MEL-2异种移植物模型中，RO5126766也会抑制肿瘤生长。^[3]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验	MEK 和 RAF 激酶试验
激酶实验	对CRAF，BRAF，或BRAF V600E酶的抑制活性根据重组RAF蛋白质[BRAF: B-RAF wt, BRAF V600E: B-RAF V600E or CRAF: Raf-1]与铕抗-MEK1/2 (pSer218/222)抗体和SureLight allophycocyanine抗6his抗体使用测量时间分辨荧光(TRF)通过定量无活性K97R MEK1 [MEK1]的磷酸化测量。或者，对RAF酶的抑制活性使用IMAP荧光偏振筛选表达工具通过定量相当于人MEK1 212-224和人MEK2 217-229 (5-Fl-SGQLIDSMANSFV-NH2，MEKtide)的荧光素标记的多肽测量。MEK1的抑制通过活性MEK1 (MEK1 S218E/S222E)和无活性的去磷酸化ERK2 (MAP激酶 2/Erk 2)的耦合试验评估。荧光标记多肽底物(FAM-Erktide, IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH)被ERK2的磷酸化使用IMAP FP筛选表达工具定量。
细胞实验	细胞系	SK-MEL-28，SK-MEL-2，MIAPaCa-2，SW480，A549，HCT15，HCT116，和 PC3 细胞
	浓度	~10 μM
	处理时间	72小时
	方法	活细胞的数量使用细胞计数试剂盒-8根据制造商说明测定。细胞与指示浓度的各种试剂培育72小时后，将试剂盒试剂WST-8加入培养基，进一步培育4小时。样品的吸光度(450 nm)使用多重扫描分光光度计作为ELISA阅读器测定。细胞数量和活性也使用ViaCount试验根据制造商说明测量。
动物实验	动物模型	负荷HCT116，Calu-6 或 COLO205肿瘤的雌性 BALB-nu/nu 小鼠
	剂量	~25 mg/kg
	给药处理	p.o.

参考文献

Avutometinib在文献中得到引用

Neuronal differentiation drives the antitumor activity of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibition in glioblastoma [ Neurooncol Adv, 2023, 5(1):vdad132]	PubMed: 38130900
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361]	PubMed: 35355015
Strategies to inhibit FGFR4 V550L-driven rhabdomyosarcoma [ Br J Cancer, 2022, 10.1038/s41416-022-01973-6]	PubMed: 36097178
AP1/Fra1 confers resistance to MAPK cascade inhibition in pancreatic cancer [ Cell Mol Life Sci, 2022, 80(1):12]	PubMed: 36534167
Targeting Discoidin Domain Receptors DDR1 and DDR2 overcomes matrix-mediated tumor cell adaptation and tolerance to BRAF-targeted therapy in melanoma [ EMBO Mol Med, 2021, e11814]	PubMed: 34957688
Inhibition of MEK pathway enhances the antitumor efficacy of chimeric antigen receptor T cells against neuroblastoma [ Cancer Sci, 2021, 112(10):4026-4036]	PubMed: 34382720
Structural basis for the action of the drug trametinib at KSR-bound MEK [ Nature, 2020, 588(7838):509-514]	PubMed: 32927473
Growth Factor Receptor Signaling Inhibition Prevents SARS-CoV-2 Replication [ Mol Cell, 2020, 80(1):164-174.e4]	PubMed: 32877642
Activation of Skeletal Stem and Progenitor Cells for Bone Regeneration Is Driven by PDGFRβ Signaling. [ Dev Cell, 2019, 51(2):236-254]	PubMed: 31543445
Dual-targeting of EGFR and Neuropilin-1 attenuates resistance to EGFR-targeted antibody therapy in KRAS-mutant non-small cell lung cancer. [ Cancer Lett, 2019, 466:23-34]	PubMed: 31521695

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