TAK-285

目录号：S2784 批次号：S278401

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化学数据

化学结构式 别名 N/A 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C26H25ClF3N5O3
分子量 547.96 CAS号 871026-44-7
Solubility (25°C)* 体外 DMSO 110 mg/mL (200.74 mM)
Ethanol 54 mg/mL (98.54 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 TAK-285是一种新型，HER2和EGFR(HER1)双重抑制剂，IC50分别为17 nM和23 nM，作用于HER1/2比作用于HER4选择性高10倍以上，对MEK1/5， c-Met， Aurora B， Lck， CSK等作用效果稍弱。Phase 1。
靶点
HER2 [1] EGFR/HER1 [1] HER4 [1] MEK1 [1] Aurora B [1] View More
17 nM 23 nM 260 nM 1.1 μM 1.7 μM
体外研究 在实验的34种激酶中,TAK-285只显著抑制HER4，IC50为260 nM,轻微抑制 MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK, 和 Lyn B，IC50分别为 1.1 µM, 5.7 µM, 4.2 µM, 1.7 µM, 2.4 µM, 4.7 µM, 和 5.2 µM, 但是对其他激酶则无作用效果， IC50 >10 µM。TAK-285作用于BT-474 细胞 (过量表达HER2的 人类胸腺癌细胞系),显著抑制生长，GI50为17 nM。[1]与SYR127063（HER2有效抑制剂）相比, TAK-285作用于HER2和EGFR效果相似。与野生型蛋白的胞质域相比，用于结构测定HER2-KD和EGFR-KD结构测定的突变型和缩短界限型不会显著改变TAK-285的抑制活性（IC50）。TAK-285与EGFR无活性结构结合，与Lapatinib 在活性位点具有相似的结合模式。[2]
体内研究 TAK-285 按 50 mg/kg剂量作用于大鼠和小鼠的口服生物有效性分别为97.7%和 72.2%。TAK-285 按100 mg/kg 剂量口服处理过量携带表达HER2的 BT-474移植瘤的小鼠模型，每天两次，持续14天，具有显著的抗癌效果，T/C比为29%, 但是不会影响体重。与BT-474模型类似，TAK-285 也抑制4-1ST (过量表达HER2的人类胃癌肿瘤) 移植瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按50 mg/kg 和 100 mg/kg 剂量处理，每天两次，T/C 分别为44% 和 11%,不会造成小鼠体重显著减少。而且,TAK-285 处理抑制大鼠4-1ST 肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按6.25 mg/kg和12.5 mg/kg剂量处理, T/C分别为38%和14%，而按25 mg/kg和50 mg/kg剂量处理引起肿瘤衰退，T/C分别为-12%和-16%。[1]

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

激酶实验 HER2和EGFR激酶检测实验
使用杆状病毒表达系统，使人类HER2的胞浆域(第 676-1255位氨基酸)和人类 EGFR 的胞浆域(第669-1210位氨基酸)表达作为N-末端肽(DYKDDDD)-标记的蛋白。通过抗-FLAG M2 亲和凝胶纯化表达的HER2激酶和EGFR激酶。使用放射性标记的[γ-32P]ATP在96孔板上进行EGFR和HER2激酶实验。在50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MnCl2,0.01% Tween-20, 和 2 mM DTT的混合物中，含0.9 uCi[γ-32P]ATP, 50 μM ATP, 5 ug/mL 聚(Glu)-Tyr (4:1), 及纯化的胞浆域(0.25 μg/mL EGFR or HER2)中进行激酶反应，反应总体积为50 μL。为了测定抑制酶的 IC50值，浓度不断增高的 TAK-285 与酶温育5分钟，然后反应在室温下进行。加入 ATP开始激酶反应。在室温下反应10分钟后，加入10% (终浓度)三氯乙酸终止反应。使用细胞收集器在收集板上过滤γ-32P 磷酸化蛋白，然后使用3%磷酸洗尽 [γ-32P]ATP。烘干实验板，然后加入25 μL MicroScint0。然后在TopCount闪烁计数器上测定放射性。根据对抑制百分数的非线性回归分析，计算IC50值。
细胞实验 细胞系 BT-474
浓度 溶于DMSO,终浓度为~10 μM
处理时间 5天
方法 使用不同浓度TAK-285连续处理细胞5天。使用粒子分析器计算存活细胞数。
动物实验 动物模型 携带 BT-474或4-1ST 移植瘤的雌性BALB/c nu/nu小鼠, 携带 4-1ST移植瘤的雌性裸鼠(F344/N Jcl-rnu)
剂量 ~100 mg/kg/day
给药处理 口服处理，每天两次

TAK-285在文献中得到引用

Identification of Mubritinib (TAK 165) as an inhibitor of KSHV driven primary effusion lymphoma via disruption of mitochondrial OXPHOS metabolism [ Oncotarget, 2020, 11(46):4224-4242] PubMed: 33245718
Rationale for Using Irreversible Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Combination with Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors for Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. [ Mol Pharmacol, 2019, 95(5):528-536] PubMed: 30858165
Covalent inhibitors of EGFR family protein kinases induce degradation of human Tribbles 2 (TRIB2) pseudokinase in cancer cells. [ Sci Signal, 2018, 11(549)] PubMed: 30254057
Overcoming resistance to HER2 inhibitors through state-specific kinase binding. [ Nat Chem Biol, 2016, 12(11):923-930] PubMed: 27595329

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