TAK-659

目录号：S8442 批次号：S844202

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化学数据

化学结构式 别名 N/A 储存条件
(自收到货起)		 3年 / -20°C / 粉状
1年 / -80°C / 溶于溶剂
化学式

C17H21FN6 .HCl
分子量 380.85 CAS号 1952251-28-3
Solubility (25°C)* 体外 Water 3 mg/mL (7.87 mM)
DMSO Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述 TAK-659是一种有效的、选择性的SYK抑制剂。IC50为3.2 nM。对其他激酶具有选择性，对FLT3也能有效抑制，IC50为4.6 nM。
靶点
Syk [1]
(Cell-free assay)		 FLT3 [1]
(Cell-free assay)		 ZAP-70 [1]
(TR-FRET assays)		 JAK3 [1]
(Cell-free assay)		 VEGFR2 [1]
(Cell-free assay)
3.2 nM 4.6 nM 75 nM 114 nM 135 nM
体外研究 在细胞增殖试验中，TAK-659对SYK依赖性细胞系(OCI-LY10)具有抑制作用。在B淋巴细胞中，细胞对TAK-659的敏感性与其携带的能影响SYK活性的突变有关。TAK-659对附着原发肿瘤细胞或实体肿瘤细胞系没有毒性作用。在细胞活力检测试验中，FLT3-ITD依赖性细胞系（MV4-11和MOLM-13）对TAK-659敏感。而具有野生型FLT3的RS4-11（ALL细胞系）和RA1（Burkitt's淋巴细胞株）则对TAK-659不敏感[1]。在培养的人肿瘤细胞中，TAK-659可有效地抑制造血来源细胞的生长，浓度为在敏感株中产生半量最大反应的EC50值（11-775 nM）。在许多激酶中，TAK-659对SYK和FLT3的选择性高于其他290多种蛋白激酶50倍以上[2]。在原代CLL细胞和Burkitt's淋巴细胞共培养体系中，TAK-659抑制Syk的激活和BCR信号。在悬浮的原代CLL细胞培养基中，TAK-659可在BCR刺激后引起SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2和STAT3磷酸化的减少，呈剂量依赖性。TAK-659抑制Syk，诱导CLL细胞凋亡、抑制BCR及共培养来源的生存信号。TAK-659在原代CLL细胞中抑制对BMSC, CXCL12和CXCL13的趋化性、抑制微环境诱导的化学抗性。TAK-659不抑制TCR信号及从CLL患者中分离的原代T细胞中T细胞激活的分子生物学特征[3]。
体内研究 在小鼠体内试验中，TAK-659阻止anti-lgD刺激下产生的外周血B细胞中CD86的表达。在依赖于FLT3的MV4-11移植瘤模型中，连续20天进行TAK-659给药，剂量为60 mg/kg，可引起肿瘤消退[1]。在血浆和尿液中进行初步的药代动力学检测数据表明，TAK-659吸收很快（平均Tmax为2-3小时）；在稳态药物暴露下，具有中等变异性（40-50% CV for DN-AUCtau）；平均峰谷比值为3.2-4.2；在15天（每日一次）的给药后，平均累积达到2.1-2.6倍。原型药的肾清除率占表观口服清除率的30-34%。经口服途径给药TAK-659在实体瘤或淋巴瘤患者中，具有可观的药代动力学特征和安全性，可连续每日一次剂量口服[4]。

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)

细胞实验 细胞系 MV4-11和MOLM-13细胞
浓度 --
处理时间 72 或 96 hours
方法

将细胞置于37℃、5-8% CO2的培养箱中进行培养，对于血液和实体瘤细胞系，用MTS检验化合物对细胞活力的抑制作用。将细胞接种于96孔组织培养板中，在37°C/5% CO2环境中培养24小时，然后加入化合物或DMSO对照。处理72或96小时后，加入MTS进行反应，然后获取OD 490nm。为了描绘量效曲线，用系列稀释浓度的化合物处理细胞，每个浓度两个复孔。
动物实验 动物模型 Athymic nude mice
剂量 10, 30, 60 mg/kg QD
给药处理 口服填喂

TAK-659在文献中得到引用

Heterogeneity of Patient-Derived Acute Myeloid Leukemia Cells Subjected to SYK In Vitro Inhibition [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14706] PubMed: 36499034
Assessment of the effects of Syk and BTK inhibitors on GPVI-mediated platelet signaling and function [ Am J Physiol Cell Physiol, 2021, 320(5):C902-C915] PubMed: 33689480
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, 51] PubMed: N/A
Effects of Inhibitors against Syk-BTK-PI3K Signaling on Platelet Function [ ScholarsArchive@OSU, 2020, None] PubMed: None

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