Vorapaxar (MK-5348)

目录号：S8067 批次号：S806701

化学数据

	别名	SCH 530348	储存条件 (自收到货起)	3年 / -20°C / 粉状 1年 / -80°C / 溶于溶剂
	化学式	C₂₉H₃₃FN₂O₄
	分子量	492.58	CAS号	618385-01-6
Solubility (25°C)*	体外	DMSO	99 mg/mL (200.98 mM)
		Ethanol	99 mg/mL (200.98 mM)
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

制备储备液

生物活性

产品描述

Vorapaxar (SCH 530348, MK-5348)是一种口服有效的凝血酶受体(PAR-1)拮抗剂，K_i为8.1 nM。

靶点

PAR-1 ^[1]
(Cell-free assay)

8.1 nM(Ki)

体外研究

SCH530348是一种合成的三环-3-苯基吡啶，是口服有效的凝血酶受体拮抗剂。SCH530348有效抑制凝血酶诱导的血小板聚集，IC5047 nM，也有效抑制haTRAP诱导的血小板聚集，IC50为25 nM，但是不抑制其他激动剂如ADP，胶原蛋白和PAR-4激动剂肽诱导的血小板聚集。SCH530348对凝血酶原时间（PT），部分凝血活酶时间（PTT），或活化部分凝血活酶时间（aPTT）没有影响。而且，与非活性对照组相比，SCH530348不会造成出血时间或手术出血增加。SCH530348作用于一些离子通道和受体，包括PAR-4受体时，选择性选择性作用于PAR-1。^[1]

体内研究

SCH 530348分别按10 mg/kg和1 mg/kg剂量处理大鼠和猴，吸收良好，分别为68%和82%。处理大鼠和猴的T_max分别为3小时和1小时，消除半衰期分别为5.1小时和13小时，口服生物利用度分别为33％和86％。在临床前期研究中，SCH 530348按超过0.1 mg/kg的剂量口服处理食蟹猴血小板，抑制100％凝血酶受体激动剂肽（TRAP）诱导的血小板聚集，抑制达24小时，在48小时有部分恢复发生。^[1]

激酶实验	体外PAR-1结合实验
从40个单位的新鲜人血小板制备人血小板膜(700 mg)。使用凝血酶受体放射性配体结合实验的一种改进法筛选凝血酶受体拮抗剂。在溶于结合缓冲液(50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0.1% BSA)的浓度为1 nM, 3 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM 和1μM (DMSO终浓度为5%)的化合物，存在时，人血小板膜(40μg)与10nM[³H]haTRAP(alanine-p-fluorophenylalaninearganine-cyclohexylalanine-homoarganine-[³H]phenylalanine amide)温育。将实验板覆盖，涡旋混合，在摇床上室温下轻轻振荡1小时。使用Packard FilterMate通用收集器将温育膜收集到Packard UniFilter GF/C过滤板上，过滤板在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡至少1小时，然后使用300 μL不含BSA的冰冷结合缓冲液迅速洗涤四次。每孔加入MicroScint 20闪烁液混合物，实验板置于Packard TopCount Microplate 闪烁计数器上计数。特异性结合定义为总结合减去非特异性结合（在过量(50 μM)未标记haTRAP存在时观察到的）。
动物实验	动物模型	食蟹猕猴
剂量	0.5, 0.3, 0.1, 和 0.05 mg/kg
给药处理	口服处理

参考文献

[1] Chackalamannil S, et al. J Med Chem, 2008, 51(11), 3061-3064.