Rebastinib (DCC-2036)
Rebastinib (DCC-2036)是一种Bcr-Abl抑制剂，作用于Abl1(WT)和Abl1(T315I)，IC50分别为0.8 nM和4 nM，也抑制SRC， LYN， FGR， HCK， KDR， FLT3，和Tie-2，对c-Kit具有低的抑制活性。Phase 1。
Rebastinib (DCC-2036) Chemical Structure
CAS: 1020172-07-9
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产品质控
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相关信号通路图
Bcr-Abl抑制剂选择性比较
生物活性
| 产品描述 | Rebastinib (DCC-2036)是一种Bcr-Abl抑制剂，作用于Abl1(WT)和Abl1(T315I)，IC50分别为0.8 nM和4 nM，也抑制SRC， LYN， FGR， HCK， KDR， FLT3，和Tie-2，对c-Kit具有低的抑制活性。Phase 1。 | |||||||||||
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| 靶点 |
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| 体外研究(In Vitro) | ||||
| 体外研究活性 | DCC-2036有效抑制纯化的未磷酸化(u-ABL1native)和磷酸化 (p-ABL1native) ABL1, 未磷酸化和磷酸化突变型ABL1T315I, 及激活环突变ABL1H396P，这种作用为非ATP竞争性的，IC50分别为0.8 nM, 2 nM, 1.4 nM, 5 nM, 和 4 nM。而且, DCC-2036也抑制SRC家族激酶SRC, LYN, FGR, 和 HCK, 和受体 TKs KDR, FLT3, 和TIE2，IC50分别为34 nM, 29 nM, 38 nM, 40 nM, 4 nM, 2 nM 和6 nM。DCC-2036作用于表达野生型或突变型BCR-ABL1的Ba/F3细胞，具有抗增殖活性，IC50为 2 nM到150 nM。此外, DCC-2036也抑制 Ph+细胞系K562(IC50 5.5 nM)增殖,且有效诱导表达BCR-ABL1的Ba/F3和K562细胞凋亡。[1] 最新研究显示DCC-2036通过显著抑制CML细胞系（与非CML白血病细胞系相比），而选择性抑制BCR-ABL阳性细胞。[2] | |||
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| 激酶实验 | ABL1激酶亚型实验和抑制效力检测 | |||
| 通过与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统耦合的激酶反应，得到ADP，而测定u-ABL1native活性。 使用分光光度计持续监测NADH 氧化。终反应混合物 (100 µL, 在384孔板中)制备如下: 在含0.1 % 辛基葡萄糖苷和 1 % DMSO, pH 7.5的90 mM Tris 中制备含 u-ABL1 激酶 (1 nM),ABLtide (EAIYAAPFAKKK, 0.2 mM), MgCl2(9 mM), 丙酮酸激酶 (~ 4 单元), 乳酸脱氢酶 (~ 0.7 单元), 磷酸烯醇式丙酮酸 (1 mM), 和NADH(0.28 mM)的 ABL1 激酶/偶联实验组分混合物。此外,制备含DCC-2036（在DMSO中连续稀释3倍 ）的抑制剂混合物，随后稀释到含MgCl2 (18 mM)和 0.2 %辛基葡萄糖苷 的180 mM Tris buffer中, pH 7.5。50 µL 抑制剂混合物与50 µL 上 述ABL1 激酶/耦合实验组分混合物混合，然后在30oC下温育2小时，然后加入2 µL 25 mM ATP (终浓度500 µM)开始反应。30oC下，在Polarstar Optima 或 Synergy2酶标仪上记录反应，每隔2秒钟记录一次，持续记录2.5小时。使用读数软件，在1到2小时计算反应速率（斜率）。通过比较反应速率与DMSO对照组，获得抑制百分数。使用 GraphPad Prism在一系列浓度抑制剂时测定一系列抑制百分数，而计算IC50值。ABL1T315I, p-ABL1native或ABL1H396P 的激酶实验与上述相同，除了使用2.2 nM ABL1T315I, 1 nM p-ABL1 native或1.3 nM ABL1H396P。实验格式也与上述相同，除了ABL1 中的TIE2,其使用荧光偏振/Transcreener格式。实验条件也与上述相同，除了使用PolyE4Y(终浓度为1 mg/mL) 作为底物，且预温育1小时。 | ||||
| 细胞实验 | 细胞系 | Ba/F3细胞和原代Ph+白血病细胞 | ||
| 浓度 | 0到10 μM | |||
| 孵育时间 | 72小时 | |||
| 方法 | Ba/F3 细胞或原代Ph+白血病细胞按一式三份接种在含实验混合物的96孔板上。72小时后,通过Resazurin或 MTT 试验测量存活细胞。细胞在培养基中稀释，然后加到96孔组织培养板上。细胞温育过夜，然后维持在37oC 下含 5% CO2的湿润环境下。第二天处理细胞。使用DCC-2036处理期间使用无血清培养基。使用MTT 测评细胞存活力。20 mL 储存 MTT 溶液等样加到含200 mL 培养基 (10%终溶液) 的每孔中，然后与细胞温育2小时。温育后，移除培养基，加入200 mL DMSO，溶解甲臜晶体。在550和690 nm处读取吸光值。对双波长(D550 到 D690)进行分析，提高测量的准确性。 | |||
| 体内研究(In Vivo) | ||
| 体内研究活性 | DCC-2036每天按100 mg/kg剂量口服饲喂给药携带Ba/F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠移植瘤模型，每天一次，有效抑制BCR-ABL1信号，且显著延长小鼠寿命。 [1] | |
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| 动物实验 | Animal Models | BCR-ABL1native 或 BCR-ABL1T315I逆转录病毒静脉注射到同系 Balb/c小鼠 |
| Dosages | ≤100 mg/kg | |
| Administration | 口服处理 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT03717415 | Unknown status | Locally Advanced or Metastatic Solid Tumor |
Deciphera Pharmaceuticals LLC |
January 2 2019 | Phase 1|Phase 2 |
| NCT03601897 | Completed | Locally Advanced or Metastatic Solid Tumor |
Deciphera Pharmaceuticals LLC |
October 25 2018 | Phase 1|Phase 2 |
化学信息&溶解度
| 分子量 | 553.59 | 分子式 | C30H28FN7O3 |
| CAS号 | 1020172-07-9 | SDF | Download Rebastinib (DCC-2036) SDF |
| Smiles | CC(C)(C)C1=NN(C(=C1)NC(=O)NC2=C(C=C(C=C2)OC3=CC(=NC=C3)C(=O)NC)F)C4=CC5=C(C=C4)N=CC=C5 | ||
| 储存条件(自收到货起) | |||
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体外溶解度 |
DMSO : 111 mg/mL ( (200.5 mM)； DMSO吸湿会降低化合物溶解度，请使用新开封DMSO) Ethanol : 18 mg/mL Water : Insoluble |
摩尔浓度计算器 |
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体内溶解度 现配现用，请按从左到右的顺序依次添加，澄清后再加入下一溶剂 |
动物体内配方计算器 | ||||
实验计算
动物体内配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶于水的药物；不同批次药物配方比例不同，请联系Selleck为您提供正确的澄清溶液配方）
计算结果：
工作液浓度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于μL DMSO溶液（母液浓度mg/mL，注：如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请先联系Selleck）；
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入μL ddH2O，混匀澄清。
体内配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混匀澄清。
注意：1. 首先保证母液是澄清的；
2.一定要按照顺序依次将溶剂加入，进行下一步操作之前必须保证上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用涡旋、超声或水浴加热等物理方法助溶。
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